хора

  • елементи
  • абстрактно
  • Въведение
  • Как да диагностицираме MPN при деца и млади възрастни
  • Полицитемия вера
  • Съществена тромбоцитемия
  • Първична миелофиброза
  • Как да съобщите за заболяване
  • Как да управляваме децата
  • Полицитемия вера
  • Съществена тромбоцитемия
  • Първична миелофиброза
  • Какво да правим при асимптоматични млади възрастни пациенти с PV и ET
  • Какво да правим при млади пациенти с тромбоза
  • Как да управляваме млади възрастни с ПМФ
  • Моят съвет към млади пациенти във връзка с клинични изпитвания с инхибитори JAK2?

елементи

  • Миелопролиферативно заболяване
  • Детски рак
  • Терапевтични средства

абстрактно

Въз основа на моя личен клиничен и изследователски опит и потвърден от настоящата литература, моят подход към педиатричното лечение (възраст 1) От 2005 г. патофизиологията на тези заболявания значително напредна с откриването на придобита мутация JAK2 V617F при по-голямата част от пациентите с PV и почти половината от пациентите с ET и PMF.2 Мутация, открита в отрицателната регулаторна псевдокиназа или в хомологичния домейн 2 на Janus, причинява независима от цитокини активация на няколко биохимични пътища, участващи в сигнализирането на EPO рецептора, последвана от мутации в MPL в около 4% на пациенти с ET или PMF. MPL за развитието на MPN и тяхната относителна роля при определяне на фенотипа на заболяването, както и прогресията към миелофиброза и левкемична трансформация, понастоящем са неясни.

В този контекст трябва да се подчертае, че по-голямата част от информацията относно диагнозата, прогнозата и терапията се фокусира върху "средния" пациент с MPN, чиято средна възраст е между 60 и 65 години. От друга страна, са налице по-малко последователни данни за групи пациенти с MPN, които се срещат в тази средна възраст, като педиатрични и млади възрастни (20% от пациентите с MPN). Този въпрос става все по-важен сега, когато с появата на автоматизирани броячи на кръвни клетки през последните години, все по-често се диагностицират нови случаи на MPN при млади пациенти.

Тази статия се основава на моя личен клиничен и изследователски опит и се потвърждава от настоящата публикувана литература. Ще обсъдя моя подход към лечението на педиатрични пациенти (на възраст 3, 4 г.) Тези критерии съчетават генетични, клинични и патологични характеристики и подчертават неопластичната природа на преди това наричани миелопролиферативни заболявания и ги преименуват на MPN.

Полицитемия вера

Що се отнася до PV диагнозата, СЗО изисква доказване на повишени нива на хемоглобин/хематокрит в присъствието на мутация JAK2 (основни критерии), както и един малък критерий. При липса на втория основен критерий (JAK2 или свързани мутации), трябва да бъдат демонстрирани поне два от трите второстепенни критерии за подкрепа, които са ниско ЕРО в кръвта, морфологични характеристики на биопсии на костния мозък и спонтанни еритроидни колонии. Противно на предишните препоръки, измерването на масата на червените кръвни клетки вече не е необходимо.

В моята практика диагностичният алгоритъм за деца с повишени нива на хемоглобин и хематокрит (HCT) включва няколко стъпки: първата е да се изключат вродени сърдечни заболявания, след това е необходимо да се проверят нивата на ЕРО. Ако нивата на ЕРО са ниски, може да се подозира първична еритроцитоза и обработката е фокусирана върху диагнозата PV (мутация на JAK2) или фамилна и вродена полицитемия (генни мутации на рецептора на ЕРО), особено в случаите на екзон JAK2 или JAK2. -12 негативизъм. Ако нивата на ЕРО са нормални или повишени, трябва да се вземат предвид външни фактори, като вторични причини за повишено производство на ЕРО и други състояния, включително варианти на хемоглобина, мутации на фон Hippel-Lindau и дефицит на 2,3 фосфоглицерат.

Съществена тромбоцитемия

Първична миелофиброза

Предложените критерии на СЗО за 2008 г. за PMF се прилагат за деца и млади възрастни. Хистологията на костния мозък е необходима, за да се изключат вторичните причини за миелофиброза (неопластична и не-неопластична) и префибротичната фаза на ПМФ, която има различна естествена история в сравнение с истинската ЕТ. Трябва да се има предвид, че както фамилната, така и идиопатичната форма на ПМФ може да бъде свързана с вродени аномалии и хромозомни аномалии. 9 Del (20q) или del (13q), както и нормалният кариотип са свързани с благоприятна прогноза, докато повечето други цитогенетични аберации имат отрицателно прогностично въздействие. 10, 11 По целия свят са докладвани по-малко от 100 случая на детска миелофиброза и приблизително половината от съобщените случаи са настъпили при деца под 3-годишна възраст. Тези пациенти са по-склонни да имат синдром на Даун, рахит или фамилна (вероятно автозомно-рецесивна) форма на миелофиброза. По-големите деца включват системен лупус еритематозус, туберкулоза и остра миелоидна левкемия (ОМЛ), които обикновено имат фулминантно протичане (преживяемост 12, 13

Как да съобщите за заболяване

След диагнозата обяснявам подробно естествената история на заболяването. Настъпването на MPN често е много бавно прогресиращ процес и при PV и ET, както се дефинира от СЗО, специфичното за заболяването оцеляване (загуба на продължителност на живота) не се различава значително от оцеляването на контролната популация, особено при по-младите възрастни. 14 PMF е по-тежко заболяване с очаквана средна преживяемост около 6 години, докато при префибротичната миелофиброза средната преживяемост е около 10 години. 14.

Информацията за генетичните аномалии, които най-често се срещат в MPN, трябва да бъде изрично обсъдена. В този контекст трябва да се обърне внимание на опасенията относно възможността за наследяване на MPN, като се подчертае, че по-голямата част от случаите на MPN са спорадични и че генетичната мутация JAK2 не е предразполагащ фактор. Въпреки това, семейната агрегация на PV, ET и PMF е добре описана и пациентите трябва да са наясно, че понякога други членове на семейството могат да се появят с тези нарушения. 16, 17

Според изследователите на Европейската левкемична мрежа (ELN) 18 нямам рутинно генетичен хаплотип на мутация JAK2 или JAK2 46/1 (GGCC) на свързани лица с MPN 18, освен ако няма хематологични или клинични аномалии. 19.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани, че наблюдението на PV, ET и в по-малка степен на ранен/префибротичен PMF 20 се характеризира с тромбохеморагични усложнения, конституционални симптоми като сърбеж, нощно изпотяване, умора и тенденция към преминаване в явна миелофиброза (10). - 25%) и остра левкемия (14 Международната система за прогностично оценяване (IPSS) за класически напреднала ПМФ използва пет независими предиктора за по-ниска преживяемост (възраст> 65 години, хемоглобин 25 × 109/l, циркулиращи взривове> 1% и наличие на конституционални симптоми) при класифициране на пациентите в ниски категории среден-1, средно-2 и високорисков въз основа на наличието на 0, 1, 2 или> 3 рискови фактора, съответната средна наблюдавана преживяемост се оценява на 135, 95, 48 и 27 месеца. Трябва да се провери дали тази международна прогностична система за точкуване може да се прилага и при пациенти с ранен ПМФ, които рядко показват конституционални симптоми.

Всички жени в детероден потенциал трябва да бъдат адекватно информирани за потенциалните опасности и усложнения на заболяването по време на бременност и възможните последици за бебето. 21, 22 По отношение на контрацепцията, понастоящем няма достатъчно доказателства, които да подкрепят или опровергаят връзката между хормоналната терапия, базирана на естроген, и тромбозата при MPN. 23 Предлагам да се избягва употребата на естроген-базирани контрацептиви в MPN и да се използват алтернативни методи. Ако е показана репродуктивна терапия, пациентът трябва да бъде информиран, че хиперстимулацията на яйчниците може да бъде свързана с повишен риск от тромбоза и че може да бъде показана антитромботична профилактика.

Как да управляваме децата

Полицитемия вера

PV при деца и юноши е много рядко. Честотата преди 25-годишна възраст е 1/10 000 000. За разлика от това, при възрастни със средна възраст при представяне от 60 години, честотата е около 10–20 случая на 1 000 000. Поради рядката природа на MPN при деца под 18 години, има много малко проучвания с ограничен брой пациенти. 5, 24

Наскоро беше докладван обширен преглед на литературата, описваща клиничния ход и лечението на 35 случая на PV при деца. 25 Най-младият е бил на 7 месеца, а най-възрастният на 17, 5 години (средна възраст 11 години). Синдромът на Budd-Chiari е преобладаващо усложнение и се препоръчва това събитие да се обмисли, въпреки че диагнозата може да не е клинично ясна. Всъщност едновременният хиперспленизъм, окултно стомашно-чревно кървене или хемодилуция може да прикрие аномалии в кръвта. Важна диагностична помощ е определянето на мутацията JAK2, която се открива при приблизително 45% от възрастните пациенти със синдром на Budd-Chiari и при 34% от тромбоза на порталната вена. Не бива обаче да се пренебрегва факта, че негативността на това мутационно състояние не изключва MPD. Други усложнения, описани при деца, включват инсулт, мозъчна венозна тромбоза и тежко кървене. 26

Съществена тромбоцитемия

Първична миелофиброза

Естествената история на ПМФ при деца изглежда различна от тази при възрастните. Описани са различни резултати с бързо развитие при остра левкемия или относителни индолентни цикли. Основното заболяване трябва да бъде внимателно изследвано, за да се изключи вторичната миелофиброза. 31, 32, 33 Единствената ефективна терапия във фазата на остра левкемия е алогенна трансплантация на костен мозък. Индолентната болест може да реагира на кортикостероид. 31, 32, 33

Какво да правим при асимптоматични млади възрастни пациенти с PV и ET

Основното предизвикателство при млади възрастни с класически MPN е да се изберат тези пациенти, които в крайна сметка могат да се възползват от лечението, без да се увеличава честотата на животозастрашаващи странични ефекти от продължителната употреба на цитотоксични лекарства (Таблица 1).

Маса в пълен размер

Използването на ниски дози ASA се счита за втора подкрепа при пациенти с PV. Това твърдение се основава на двойно-сляпо плацебо-контролирано рандомизирано клинично изпитване на ECLAP, което демонстрира ползата от 100 mg ASA за намаляване на голяма тромбоза при PV. 37 В това проучване, след приблизително 3 години проследяване, се наблюдава статистически значимо намаление с 59% на тежката тромбоза (както артериална, така и венозна) без значително увеличение на хеморагичните усложнения в групата на ASA.

За разлика от PV, има много несигурности, които предполагат, че ASA е основната профилактика при ET с нисък риск. Скорошна публикация поставя под въпрос ползите от ниските дози ASA при тази група пациенти. Тези изследователи заключават, че антитромбоцитната терапия може да бъде свързана с намаляване на честотата на венозна тромбоза при JAK2-позитивни пациенти и че ASA може да намали честотата на артериалните тромботични събития при пациенти със свързани сърдечно-съдови рискови фактори. При останалите пациенти с нисък риск (JAK2 отрицателни и без рискови фактори) нетната полза от ASA за намаляване на тромбозата, свързана с повишено кървене, не е била благоприятна. Интересното е, че рискът от ASA кървене е докладван значително по-висок при пациенти с тромбоцитемия, които показват ранна морфология на PMF в костния мозък (12% от кървенето) в сравнение с пациенти с изображения на костен мозък, типични за истински ЕТ (6% от кървенето). В тази поредица от повече от 1000 пациенти с добре дефинирана СЗО ключовата роля на левкоцитозата, различна от тромбоцитозата, беше демонстрирана чрез корекция със значимо объркване. 39

В ежедневието си предписвам ASA с ниски дози (75–100 mg) при нискорискови пациенти с еритромалгия и ограничавам дългосрочната употреба на това лекарство при млади асимптоматични случаи на ЕТ, при които могат да се появят тежки хеморагични проблеми на всяка възраст, включително деца тромботичен и хеморагичен риск, по-специално като се разгледат предишни състояния с висок риск от кървене (т.е. стомашни язви или варикозни разширения на хранопровода вследствие на тромбоза на планхничните вени и портална хипертония) и при пациенти с екстремна тромбоцитоза Изисквам кофакторната активност на ристоцетин да бъде> 30%. При асимптоматични млади пациенти с ET и PV агресивното управление на модифицируеми тромботични рискови фактори като диабет, хипертония, затлъстяване и метаболитен синдром е по-безопасна алтернатива и по-специално от пациентите трябва да се откаже от тютюнопушенето. Според други лекари не използвам циторедуктивни лекарства при иначе нискорискови пациенти, които имат добре контролирани сърдечно-съдови рискови фактори. 40

Напоследък JAK2 мутациите и левкоцитозата са признати за независими предиктори на голяма тромбоза, особено при нискорискови пациенти с ЕТ. 41 Тези нови биомаркери обаче могат да бъдат включени в класификацията на риска, което би позволило по-добро определяне на нискорисковата група, след като бъдат окончателно потвърдени в проспективни проучвания.

Какво да правим при млади пациенти с тромбоза

Въпреки че е общоприето, че младата възраст идентифицира пациенти с по-нисък тромботичен риск, актюерската честота на по-голяма тромбоза е по-висока, отколкото при общата популация от същата възраст. Следователно, някои пациенти с PV и ET на възраст 42 години. Причините за смърт в това проучване се дължат главно на излишък от хематологична трансформация на AML или миелофиброза след PV. Последните събития са настъпили след 9 години проследяване и вероятно се дължат на дългосрочно излагане на цитотоксични лекарства, които са пипобромани при 73% и HU при 9%. Само 18% от тези млади хора са получили флеботомия като единствената терапия. За разлика от това, не се наблюдава вторична левкемия или рак при кохорта от 36 пациенти с PV, средна възраст 37 години (диапазон 19-45 години), които са били лекувани изключително с флеботомия, ASA и HU. Честотата на тромбоза е сравнима с други серии. 43

Най-голямата потенциална оценка на рисковите фактори за оцеляване, тромбоза и хематологична трансформация е кохортното проучване на ECLAP. 44 Пациенти на възраст под 65 години в проучването ECLAP са имали най-ниската честота на тромбоза (2,5% от пациентите годишно), докато тези на възраст над 65 години и положителна анамнеза за тромбоза варират от 6 до 10% от пациенти на година.съществува постоянна връзка между възрастта> 65 години и риска от левкемия и между продължителността на заболяването и риска от явна миелофиброза.

При пациенти с ЕТ на възраст под 40 години тромбозата варира от 10 до 16% след 10 години и рядко се съобщава за развитие на левкемия или явна миелофиброза. 45, 46

Антитромботичните лекарства и използването на циторедуктивна терапия за контрол на миелопролиферативния процес са основата на вторичната профилактика.

По отношение на антитромботичната лекарствена профилактика, предлагам да се определи дали тромботичното събитие е предизвикано от някои задействащи фактори или е настъпило без видими възможни причини. При пациенти с непровокирана венозна тромбоза, включително спланхнозна венозна тромбоза и синдром на Budd-Chiari, предписвам продължителна употреба на орални антикоагуланти. Това се подкрепя от големия брой пациенти, показващи 68% намаляване на риска от рецидив на тромбоза. За разлика от това, при провокирана тромбоза на вените на долните крайници, профилактиката с варфарин заедно с циторедуктивни лекарства може да продължи 1 година. Доказано е, че антитромбоцитните средства, прилагани като поддържащи средства, намаляват риска от рецидив с 58%. 47 ASA самостоятелно или в комбинация с клопидогрел антитромбоцитни лекарства се използва съгласно настоящите насоки при пациенти с коронарни синдроми или други периферни артериални тромботични събития.

Както се предлага от ELN, IFN-α е алтернатива на терапия от първа линия при високорискови PV и ET. 18 Не е известно, че това лекарство е левкемогенно, но е свързано със странични ефекти, които водят до спиране на лечението при около 20% от пациентите. Пегилираните форми на IFN-α позволяват седмично приложение, потенциално подобряват съответствието и вероятно ще осигурят по-ефективна терапия. При PV в повечето случаи са постигнати пълни отговори съгласно критериите за ELN както при PV, така и при ET и не са наблюдавани тромбохеморагични усложнения по време на проследяването. Интересното е, че злокачественият клонинг, тестван за PV, измерен количествено от процента мутирал JAK2V617F, е намален. 53, 54 Необходимо е обаче да се демонстрира дали това лекарство е по-ефективно от HU за намаляване на степента на тромбоза. Доказателствата, които предполагат, че IFN-α е лекарството по избор при всеки пациент с ET и PV на възраст под 60 години и при хиперклетъчен/ранен PMF 55, все още не се подкрепят от клинични проучвания. Очакват се високи очаквания от текущо клинично проучване, сравняващо HU с глава (стандартно лечение) и IFN-α (експериментално вещество). Моята настояща практика е да предписвам IFN-α при много подбрани млади пациенти, резистентни или непоносими към HU 56 и в специални ситуации като бременност.

За анагрелид, проучването UK-PT1 сравнява лекарството с HU. 57 Пациентите от групата на анагрелидите показват повишена честота на артериална тромбоза, голямо кървене и миелофибротична трансформация, но намалена честота на венозна тромбоза в сравнение с HU. В допълнение, анагрелидът се понася лошо като HU и показва значително по-висока честота на сърдечно-съдови, стомашно-чревни, неврологични и институционални странични ефекти. Трансформацията в AML е сравнима между двете рамена (четирима пациенти в групата на анагрелид в сравнение с шест в групата на HU), въпреки че малък брой трансформации и кратко проследяване изключват валидни заключения относно левкемогенността. Изглежда, че анагрелидът осигурява частична защита срещу тромбоза, особено при JAK2 V617F ET-отрицателни пациенти, и следователно може да бъде подходящ като терапия от втора линия за пациенти, при които HU е недостатъчен или непоносим съгласно критериите, описани по-горе.

Терапията с анагрелид, но не и HU, също е свързана с прогресивна анемия и повишена фиброза на костния мозък. 58 Следователно се препоръчват последващи биопсии на трефин при пациенти, получаващи това лекарство, вероятно на всеки 2-3 години. Трябва обаче да се отбележи, че диагнозата ET в проучването UK-PT1 е определена съгласно класификацията на проучвателната група PV 59 и остава под въпрос дали резултатите от проучването UK-PT1 могат да бъдат приложени при пациенти с ET, диагностицирани според към класификацията на СЗО. 60 В този контекст се очаква полезна информация от теста Anahydret. 61

Как да управляваме млади възрастни с ПМФ

Маса в пълен размер

Моят съвет към млади пациенти във връзка с клинични изпитвания с инхибитори JAK2?

Ефикасността на новите инхибитори на JAK2 изглежда обещаваща, 63, 64, така че призовавам пациентите с ПМФ и PV/ET със симптоматична рефрактерна спленомегалия и тежки конституционални симптоми да участват в клинични изпитвания. Подчертавам обаче, че няма доказателства, че тези нови лекарства могат да унищожат или модифицират естествената история на заболяването. Вярвам, че широкото използване на инхибитори на JAK при PV или ET трябва да бъде ограничено до избрани случаи, тъй като безопасността на тяхната дългосрочна употреба остава несигурна.