вредното

  • елементи
  • абстрактно
  • Въведение
  • резултатът
  • Повтарящият се стрес предизвиква различни ефекти върху зависимостта от PFC и глутаматергичното предаване на PFC при млади жени в сравнение с мъжете
  • Естрогенът предпазва от вредното въздействие на повтарящия се стрес при жените
  • Естрогенът предотвратява предизвиканите от стреса разстройства при мъжете
  • ERα медиира защитния ефект на естрогена срещу повтарящ се стрес
  • Ензимът естроген синтаза ароматаза е от решаващо значение за сексуалните диморфни ефекти на повтарящия се стрес.
  • дискусия
  • Допълнителна информация
  • PDF файлове
  • Допълнителни изображения
  • Word документи
  • Допълнителни легенди за изображения

елементи

  • Когнитивна неврология
  • хормони
  • Учене и памет
  • невротрансмитери

абстрактно

Известно е, че кортикостероидните хормони на стреса служат като важен регулатор на когнитивните и емоционалните процеси. 1, 2, 3 Стресът може да бъде вреден или полезен в зависимост от времето и интензивността на стресорите и индивидуалните реакции: например краткосрочните (остри) стресови фактори обикновено причиняват адаптивни промени, докато дългосрочните (хронични) стресове често водят до дезадаптивни ефекти. Този модел на реакция на стрес обаче изглежда се прилага само за мъже. Изследвания с използване на женски гризачи са направили различни заключения относно ефекта на хроничния стрес върху функцията на централната нервна система. 4 Например при мъжки плъхове ограничаването на напрежението (RS; 6 часа на ден, 21 дни) влошава изпълнението на различни задачи за пространствена памет, включително лабиринта на радиалната ръка, 5 местоположения на обекти, 6, 7 Y-лабиринта 8 и водата лабиринт, 9 и нематериална памет за разпознаване. 6, 7 Обратно, жените, изложени на една и съща стресова парадигма, показват повишено познание и памет в почти всички тези роли. 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 Тези проучвания с животни показват, че мъжете са значително по-податливи на хроничен стрес, поне по отношение на измереното когнитивно поведение, докато жените са много по-издръжливи. 16.

Механизмите на половите различия в неврокогнитивния отговор на хроничен стрес са до голяма степен неизвестни. Тъй като нивата на естроген варират при мъжете и жените и естрогенът има невропротективни свойства в много in vitro и in vivo нервни системи, включително тези, които участват в когнитивните функции, е възможно да се каже, че интерактивните ефекти на този гонаден хормон с хормоните на стреса могат да бъдат важни. 19 Доставянето на химерен рецептор, който блокира транслокацията на глюкокортикоидния рецептор (GR) и преобразува глюкокортикоидния сигнал в естрогенния рецептор (ER), геномният ефект значително намалява хипокампалните лезии след неврологично увреждане. Освен това нови доказателства предполагат, че естрадиолът може да се произвежда в мозъка и че в допълнение към ядрото, той може да действа върху синапсите, за да промени възбудимостта на невроните, синаптичното предаване и пластичността. 21, 22

резултатът

Повтарящият се стрес предизвиква различни ефекти върху зависимостта от PFC и глутаматергичното предаване на PFC при млади жени в сравнение с мъжете

За сравнение на ефекта на повтарящия се стрес върху когнитивната функция при млади жени и мъже, плъховете (на 4 седмици, юноши и юноши) са били подложени на ролята на TORM, когнитивен процес, медииран от медийния PFC. 32, 37 Животните бяха изложени на 7 дни MS (2 часа на ден) и бяха изследвани 24 часа след края на стреса. При мъжете контролните групи прекарват много повече време в изследване на нов (по-скорошен) обект в тестово изпитване (най-новият обект е известен: 6, 0 ± 0, 4 s; нов обект: 14, 4 ± 3, 2 s, n = 6, Р 0, 05). При жените както контролната, така и стресовата група са прекарали много повече време в изследване на нов обект в тестово изпитване (контрола - най-новият известен обект: 6, 0 ± 1, 1 s; нов обект: 15, 0 ± 2, 4 s, n = 5, Р 0, 05). Общото време за изследване в двете фази на пробата и последващият тест не се променят в контрола и стресираните животни от двата пола (Допълнителна фигура S1A).

Повтарящият се стрес има различни ефекти върху когнитивната памет и предаването на глутаматергичен PFC при мъжки спрямо женски плъхове. а ) Стълбовидни графики (средно ± sem), показващи коефициента на дискриминация (DR) на задачите на TORM при контролни или повторно стресирани жени или повторно стресирани женски плъхове (7-дневен лимит, MS). ** P 32 По този начин сравнихме AMPAR и NMDAR-медиираните синаптични токове (EPSC) в пирамидални PFC неврони от мъже спрямо жени, изложени на 7-дневна MS (2 часа на ден). Както е показано на фигури 1b и c, амплитудата на AMPAR-EPSC-индуцирана е значително намалена при стресирани мъжки плъхове (F 3, 47 = 19, 9, P 0,05). По подобен начин са установени значителни увреждания, предизвикани от NMDAR-EPSC, при стресирани мъжки плъхове (F 3, 53 = 16, 0, P 0,05). В допълнение, миниатюрният EPSC (mEPSC), синаптичен отговор, който е резултат от количественото освобождаване на отделни глутаматни везикули, е значително намален при мъжки PFC резени след многократен стрес, но е непокътнат при стресирани жени (Фигури 1d и e; амплитуда: F3 ) 37 = 8, 2, P 0, 05).

Тъй като броят на глутаматните рецептори на синаптичната мембрана би могъл да определи силата на глутаматергичното предаване, извършихме експерименти с повърхностно биотинилиране и Western blot, за да определим повърхностните и общите нива на AMPAR и NMDAR субединици в PFC секции от мъжки срещу женски до многократни MS. Нивото на AMPAR и NMDAR повърхностни субединици е значително намалено при стресирани мъже (Фигури 1f ag; повърхност GluR1/2: намаление с 58–61%; повърхност NR1/2A/2B: намаляване с 55–62%, n = 4 двойки, P 32, докато повтарящият се стрес не е повлиял на общото ниво на всички субединици на глутаматните рецептори при стресирани жени (n = 4 двойки). Като цяло тези данни предполагат, че повтарящият се стрес има значителен ефект върху PFC глутаматергичното предаване и повърхностната експресия на глутаматния рецептор, с пострадали мъже и жени. са пощадени, което може да обясни сексуално диморфния ефект на повтарящия се стрес върху когнитивната памет.

Контрастни отговори на повтарящ се стрес, които открихме, бяха получени от подрастващи плъхове. За да проверим дали ефектите от повтарящ се стрес върху глутаматергичната PFC система се проявяват и при възрастни плъхове, ние изложихме възрастни мъже (p75-85) на мъже и жени за продължителна МС (6 часа на ден в продължение на 8-10 дни) и изследвахме медиацията на синаптичните течения на AMPAR. Както е показано на допълнителна фигура S2A, амплитудата на AMPAR-EPSC-индуцирана е значително намалена при стресирани възрастни мъже, но не се променя при стресирани възрастни жени (F 3, 33 = 15, 4, P 0,05). Тези промени са подобни на тези, наблюдавани при млади мъже и жени, изложени на по-малко тежка МС (2 часа на ден в продължение на 5-7 дни).

Също така проведохме биохимични експерименти, за да изследваме общите и повърхностните нива на субединици AMPAR и NMDAR при възрастни мъже и жени, изложени на продължителна МС. Както е показано на допълнителна фигура S2B, повтарящият се стрес причинява значително намаляване на повърхностното снабдяване с AMPAR и NMDAR субединици при стресирани възрастни мъже (40-50% намаление, n = 4 двойки), но не и при стресирани възрастни жени (намаление от 40 и след повтарящи се MS RS изследва паметта за разпознаване (2 (h на ден, 7 дни). Животните бяха изследвани 24 часа след края на стреса. Както е показано на Фигура 2а, жените с ICI инжекция, изложени на повтарящ се стрес, губят предпочитание пред нов обект в TORM задачи (DR в масло: 43, 9 ± 9, 9%, n = 7; DR в масло + RS: 52, 9 ± 4, 2%, n = 5, DR в ICI: 37, 4 ± 9, 1%, n = 5, DR в ICI + RS: -6, 4 ± 3, 7%, n = 5, F 3, 21 = 10, 1, Р

При жените ER блокадата разкрива индуцирано от стреса увреждане на когнитивната памет и глутаматергично предаване на PFC. а ) Стълбовидни графики (средно ± sem), показващи DR за контролни задачи на TORM в сравнение с повторно стресирани жени (7-дневно ограничение, MS) със или без инжектиране на ER антагонист ICI182 780 (0,05 mg kg -1, подкожно)., * * P # P 0, 05).

Също така открихме повърхностни и общи нива на AMPAR и NMDAR субединици в PFC секции от ICI182 780 инжектирани жени след повтарящи се MS. Както е показано на фигури 2е и f, е установено значително намаление при стресирани жени, инжектирани с ICI182 780 (повърхностно GluR1/2: 41-51% намаление; повърхностно NR1/2A/2B: 48-57% намаление, n = 5 двойки, P

При мъжете приложението на ER агонист предотвратява индуцираното от стреса когнитивно увреждане и глутаматергичното предаване на PFC. а ) Стълбовидни графики (средно ± sem), показващи DR за задачи на TORM в контрола спрямо мъже с повторен стрес (7-дневно ограничение, MS) със или без инжектиране на ER естрадиолов агонист (0,1 mg kg -1, подкожно). ** P # P # P 0, 05; масло: 13,9 ± 0,5 pA, 3,6 ± 0,5 Hz, n = 9; масло + RS: 9,9 ± 0,4 pA, 1,6 ± 0,2 Hz, n = 7, P 32, 39 GFP-белязани неврони, които също трябва да експресират ERα или ERβ shRNA, показват нормални морфологични структури (Фигура 4b). Както е показано на фигури 4в-д, повтарящият се стрес причинява значително намаляване на регулирането на амплитудата на AMPAR-EPSC при женски плъхове, инжектирани с ERα shRNA, но без инжектиране на GFP, (32-46% намаление, n = 7-12 на група, F 3, 175 = 36,0 за лекуваните групи, P 0,05, двупосочен ANOVA). Предполага, че ERα медиира защитния ефект на естрогена срещу индуцирано от стрес понижаване на регулацията на AMPAR при женски PFC неврони при плъхове.

Нокдаун ERa in vivo разкрива индуцирано от стреса увреждане на глутаматергичното предаване на PFC при женски плъхове. а ) Представителен анализ на Western blot и количествен анализ в кортикални култури, заразени с ERα или ERβ shRNA лентивирус. * P 0,05, двупосочна ANOVA; допълнително изображение). S3A) и не променя повърхността или общото ниво на субединици GluR1 и NR1 (n = 3 двойки; допълнителна фигура S3B), подобно на това, наблюдавано при непокътнати гонади млади жени след стрес (Фигура 1). Това предполага, че може би мозъкът, произведен от естроген, влияе върху синаптичните ефекти на повтарящия се стрес.

Ензимът естроген синтаза ароматаза е от решаващо значение за сексуалните диморфни ефекти на повтарящия се стрес.

За да определим ролята на ендогенния циркулиращ естроген, както и възможното участие на естроген, произведен в нервните тъкани, използвахме инхибитора на ароматазата формистан, който блокира синтеза на естроген периферно и централно. Форместан се инжектира при жени (2 mg kg подкожно, 7 дни, започвайки 1 час преди ежедневния стрес) и PFC невроните се изследват след многократно MS (2 часа на ден, 7 дни). Както е показано на Фигура 5а, повтарящият се стрес причинява значително намаляване на кривите на влизане/излизане на AMPAR-EPSC при женски плъхове, инжектирани с формастан (40-50% намаление, n = 11-13 на група, F 1, 95 = 39, 5 за групи за лечение, P

Ензимът естроген синтаза ароматаза е отговорен за сексуалните диморфни ефекти на повтарящия се стрес. а ) Обобщени криви на вход и изход на AMPAR-EPSC в контрола спрямо многократно стресирани (7-дневен лимит, МС) жени, инжектирани с масло или инхибитор на ароматаза формистан (2 mg kg -1, подкожно). Вмъкване: представителни EPSC следи. Скала: 100 pA, 20 ms. * P # P # P -1, подкожно). ** P # P 41, 42 Доказателствата за конвергенция показват, че жените и мъжете проявяват различни биохимични, клетъчни и поведенчески ефекти на стреса. 4, 43, 44 Тук е показано, че различията между половете в отговорите на повтарящото се поведение на стрес са причинно свързани с различни ефекти на кортикостероидните стресови хормони върху възбудителното предаване на PFC и експресията на повърхността на глутаматния рецептор, които се определят от ендогенно генериран естроген. Вредното въздействие на повтарящия се стрес се проявява при жените, когато е блокирано сигнализирането за естроген, докато при мъжете те са блокирани, когато е активирано сигнализирането за естроген.

Установено е, че половите хормони модулират адаптивната структурна и функционална пластичност. Например, яйчниковият стероид естрадиол може да увеличи плътността на дендритни бодли и синапси на CA1 хипокампални пирамидални клетки при женски плъхове чрез механизъм, включващ повишена чувствителност към медиирано от NMDAR синаптично навлизане. 57, 58 Овариектомия намалява синаптичните маркери в хипокампуса и PFC. 59, 60 В допълнение, естрогенът също модулира функционални мерки за синаптична свързаност в мозъка, с намаляване на индукцията за дългосрочно потенциране в хипокампуса на яйчниците и улесняване на дългосрочното потенциране чрез лечение с естрадиол. 61, 62 Активирането на ERβ увеличава ключовите синаптични протеини, подобрява хипокампалното дългосрочно потенциране, увеличава дендритното разклоняване и плътността на гръбначния стълб и подобрява познанието, зависещо от хипокампуса. 63 В съответствие с тези положителни ефекти на естрогена върху синапсите, тук показваме, че инжекциите на естрадиол водят до повишена експресия на AMPAR и NMDAR субединица и синаптични отговори в PFC неврони от мъжки животни.

Това проучване показва, че кортикостеронът и естрогенът могат да взаимодействат на нивото на глутаматните рецептори и възбуждащото синаптично предаване, за да повлияят на функционалната пластичност на PFC невроните, подкрепяйки схващането, че глутаматергичната система е ключовият молекулярен играч в нормалните когнитивни процеси и психични разстройства. 29, 30, 70, 71, 72 При мъже, изложени на повтарящ се стрес, активирането на GR намалява общите и повърхностните нива на глутаматните рецептори, като увеличава медиираното от убиквитин/протеазома разграждане на AMPAR и NMDAR субединиците. 32 При жени, изложени на повтарящ се стрес, повърхностните и общите нива на субединици AMPAR и NMDAR не показват значително намаление, както при мъжете в стрес. Блокирането на ER в стресирани жени демаскира намаляващия ефект върху повърхностните нива на глутаматните рецептори, където прилагането на естрадиол при стресирани мъже води до повишени нива както на общия, така и на повърхностния глутамат рецептори. По този начин кортикостеронът и естрогенът могат да повлияят главно на вмъкването на мембрана на глутаматния рецептор при жените и да повлияят експресията/оборота на глутаматните рецептори при мъжете.

В заключение, тези резултати предполагат, че естрогенът предпазва от вредните ефекти на повтарящия се стрес, медииран отчасти от глюкокортикоиди, върху глутаматергичното предаване и PFC-зависимото познание и че това може да е в основата на устойчивостта на стреса на жените.