бъбречна

  • абстрактно
  • Въведение
  • Пациенти и методи
  • пациенти
  • Хистосъвместимост на донорите
  • Източник на стволови клетки
  • климатик
  • Имуносупресия и поддържаща грижа след BMT
  • Тестове за бъбречна функция
  • статистика
  • резултатът
  • Всички пациенти (алогенни и автоложни трансплантации)
  • Сравнение на бъбречната функция според вида на BMT
  • Сравнение на бъбречната функция между пациенти, лекувани със или без CY
  • Алогенен BMT
  • Сравнение на бъбречната функция между групите преди BMT
  • Промените в бъбречната функция преди BMT до 1 година след BMT са проучени при 59 пациенти и в двата случая
  • Промени в бъбречната функция с течение на времето
  • Сравнение на бъбречната функция между диагностичните групи след BMT
  • Ефект на TBI върху бъбречната функция при пациенти след алогенна BMT
  • Влияние на донорен тип върху бъбречната функция
  • Влияние на острата GVHD върху бъбречната функция
  • дискусия

абстрактно

При 187 педиатрични пациенти, подложени на алогенна (n = 169) или автоложна трансплантация на костен мозък (BMT), е изследвана бъбречната функция, оценена като скорост на гломерулна филтрация (GFR) и ефективен бъбречен плазмен поток (ERPF). Алогенните пациенти с BMT бяха разделени на три групи: хематологични злокачествени заболявания, апластична анемия и не-злокачествени заболявания, докато автоложните пациенти формираха четвърта група. Общо 64% ​​са получили общо облъчване на тялото (TBI) като кондиционираща терапия, а 50 здрави деца са служили за контрол. GFR и ERPF са били нормални преди трансплантацията. След 1 година както GFR, така и ERPF намаляха значително. GFR се възстановява леко след 3 години и след това остава стабилен. Възстановяването в ERPF не беше очевидно. Бъбречно увреждане е установено при 41% от пациентите след 1 година, при 31% след 3 години и 11% след 7 години след BMT. Пациентите с хематологични злокачествени заболявания са имали по-нисък GFR от пациентите с не-злокачествено заболяване по всяко време. Най-важният рисков фактор за хронично увреждане на бъбреците е TBI. Изглежда, че донорният тип, циклофосфамид (CY) или острата присадка срещу гостоприемник (GVHD) не допринасят за развитието на хронично бъбречно увреждане. Предлагаме дългосрочните функционални тестове след BMT да бъдат включени в дългосрочно проследяване.

Пациенти и методи

пациенти

Бъбречната функция е оценена при 187 деца, претърпели BMT в университетската болница Carolinea в Huddinge между 1980 и 2000 г. Данните са ретроспективно оценени от диаграмите на пациентите. По-голямата част (169; 90%) от пациентите са претърпели алогенна BMT, а други 18 пациенти са претърпели автоложна BMT. Основните заболявания в алогенната BMT група са изброени в таблица 1. Пациентите, лекувани с автоложна трансплантация, са изброени в една група, независимо от основното заболяване. Имаше 110 пациенти от мъжки пол (59%) и 77 (41%) жени. Възрастта по време на BMT беше 0, 04 - 17, 6 (медиана 8, 0) години. Тестове за бъбречна функция се провеждат 1-13 пъти на пациент. Общо 50 субекта на възраст от 3 до 22 години (средно 11 години) без признаци на бъбречно заболяване са служили за контрол на бъбречната функция. Изследването е одобрено от местния комитет за етични изследвания в хуманната медицина в Университетската болница Karolinska, Huddinge, Karolinska Institutet, Стокхолм, Швеция.

Маса в пълен размер

Хистосъвместимост на донорите

Повечето пациенти са получили трансплантации от братя и сестри, съвместими с HLA A, B, DRB1 (n = 104, 61%). Други са получили сингенни (n = 4.2%) съответстващи (n = 4.2%) или несвързани (n = 27, 16%) присадки, докато малък брой пациенти са получили едно антигенно несъответствие (n = 10, 6)%) или несвързани ( n = 20, 12%) присадки. За антигени от клас I и II, HLA типизирането се извършва серологично и когато те стават достъпни около 1990 г., геномни методи се използват за потвърждение. Осемнадесет пациенти са получили автоложни присадки.

Източник на стволови клетки

Неманипулираният костен мозък е използван като източник на стволови клетки, с изключение на получателите на несъответстващи присадки, които са получили костно-мозъчен изтощен Т-клетки (TCD).

климатик

Пациентите с левкемия бяха подготвени с циклофосфамид (CY; 60 mg/kg/ден в продължение на 2 дни; обща доза 120 mg/kg) и бусулфан (BU; 1 mg/kg x 4/ден в продължение на 4 дни; обща доза 16 mg/kg) или 10 Gy от една TBI фракция, обикновено доставена при 7-8 cGy/min. Фракционирана TBI е въведена през 1996 г. и след това някои пациенти получават 12-14, 4 Gy фракциониран TBI вместо фракциониран TBI. Общо 119 пациенти (64%) са получили TBI. Защитата на белите дробове се използва при всички пациенти, зависими от TBI. Антитимоцитен глобулин (ATG) или други анти-Т клетъчни антитела са прилагани на пациенти с BMT с несвързани донори. Пациентите с тежка апластична анемия (SAA) бяха подготвени с CY в доза от 50 mg/kg/ден в продължение на 4 дни (обща доза 200 mg/kg) и ATG. Пациенти с вродени метаболитни грешки получават BU при 4 mg/kg/ден в продължение на 4 дни, последвано от CY в продължение на 4 дни при 50 mg/kg/ден. При пациенти с хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (HLH), левкемия в непълна ремисия или филаделфийска хромозомна положителна ALL, етопозид (900 mg/m2) е добавен.

Имуносупресия и поддържаща грижа след BMT

Циклоспорин А (CsA) се използва като профилактика на GVHD в комбинация с краткия курс на iv метотрексат при повечето деца. Няколко деца са получили една терапия с CsA или метотрексат (MTX). След 3-6 месеца нивата на CsA намаляват и в повечето случаи началото на отнемането започва между 9 и 12 месеца. Пациентите със SAA, вродени метаболитни дефекти или хронична GVHD получават продължително лечение. Пациенти с ALL, AML M4 или M5 са получавали интратекална профилактика с MTX или цитарабин. Антимикробната профилактика включва триметоприм-сулфаметоксазол, флуконазол и ацикловир при серопозитивни пациенти с херпес симплекс вирус (HSV). Превантивно лечение с ганцикловир или фоскарнет се използва от 1992 г. за пациенти с положителна CMV-ДНК в периферни кръвни левкоцити в продължение на 2-3 седмици.

Тестове за бъбречна функция

Бъбречната функция се оценява като скорост на гломерулна филтрация (GFR) и ефективен бъбречен плазмен поток (ERPF), както се определя от инулиновия клирънс (Inutest, 25%, Laevosan Gesellschaft, Линц, Австрия) и парааминохипурова киселина (PAH, натриев аминохипурат, 20%, MSD, Уест Пойнт, Ню Джърси). Използвана е стандартна техника за изчистване с непрекъсната инфузия след основната доза. Водната диуреза се предизвиква чрез перорално поглъщане на 20 ml вода/kg телесно тегло за първия час и след това 5 ml/kg телесно тегло на всеки 30 минути. След време на уравновесяване от 1 h бяха събрани четири 30-минутни проби от урина и кръвна проба в средата на всяка фаза на събиране. Посочените стойности на клирънса са средната стойност за четири периода на освобождаване. Прегледи при най-малките деца (на 20, 21 години

резултатът

От 187 пациенти са извършени 415 теста за клирънс. По време на последния тест за изчистване 124 пациенти (66%) са живи, а 63 (34%) са починали. От мъртвите пациенти причината за смъртта е свързана с трансплантация в 28 случая (44%) и поради прогресия на заболяването или рецидив в 35 (56%) случая. Нито един от пациентите не е получил бъбречна трансплантация; двама пациенти са лекувани с диализа поради полиорганна недостатъчност в началния период след трансплантация.

Всички пациенти (алогенни и автоложни трансплантации)

Сравнение на бъбречната функция според вида на BMT

По-голямата част от пациентите (169; 90%) са получили алогенни трансплантации, а 18 пациенти (10%) са получили автоложни трансплантации. Не са наблюдавани разлики в GFR или ERPF между автоложни и алогенни пациенти след трансплантация, преди или след BMT.

Сравнение на бъбречната функция между пациенти, лекувани със или без CY

Сто двадесет и девет пациенти (69%) са получили CY в условна схема и 58 пациенти (31%) не са ги получили. Не е установена значителна разлика в GFR или ERPF между BMT или по време на проследяването между двете групи.

Алогенен BMT

Сравнение на бъбречната функция между групите преди BMT

Преди трансплантацията 67 пациенти с хематологични злокачествени заболявания са имали по-нисък GFR от контролите (108 ± 33 срещу 116 ± 11 ml/min при 1,73 m2, P = 0,02, фигура 1), но средният GFR в тази група все още е в нормалните граници диапазон, като средния ERPF (590 ml/min на 1,73 m2). Средните GFR в другите две групи (апластична анемия и не-злокачествени заболявания) са 114 ± 38 и 130 ± 50 ml/min на 1,73 m2. Също така няма разлика в средния ERPF между тези групи (574 и 587 ml/min на 1,73 m2) и контролите (611 ± 89 ml/min на 1,73 m2).

Стойности на GFR преди BMT. Графични графики със средни стойности, 25-и и 75-и персентили и 10-и и 90-и перцентил. Контурите са стойностите на контролните субекти ± 2 sd

Изображение в пълен размер

Промените в бъбречната функция преди BMT до 1 година след BMT са проучени при 59 пациенти и в двата случая

Както GFR, така и ERPF са значително намалени 1 година след BMT в сравнение с преди BMT (P

GFR и ERPF преди и една година след BMT. GFR ( а ) и ERPF ( б ) при пациенти с хематологични злокачествени заболявания, апластична анемия и не-злокачествени заболявания, които са били изследвани преди и 1 година след BMT. Дадени са средни стойности с 95% доверителни интервали. Контурите са стойностите на контролните субекти ± 2 sd

Изображение в пълен размер

Промени в бъбречната функция с течение на времето

Както GFR, така и ERPF намаляват значително 1 година след BMT (Фигури 3а и b). Преди BMT, средният GFR при 112 пациенти е бил 114 ± 39 ml/min на 1,73 m2, а средният ERPF (105 пациенти) е 586 ± 222 ml/min на 1,73 m2. Една година след BMT, средният GFR (91 пациенти) е 85 ± 26 ml/min/1,73 m2, а средният ERPF (87 пациенти) е 508 ± 189 ml/min/1,73 m2. Средният GFR 1 година след BMT също се различава от средния в контролните групи (P 2 .

GFR и ERPF след алогенна BMT: промени в GFR ( а ) и ERPF ( б ) с течение на времето. Броят на пациентите във всяка точка от времето е посочен над оста x. Контурите са стойностите на контролните субекти ± 2 sd. Дадени са средни стойности с 95% доверителни интервали.

Изображение в пълен размер

Три години след трансплантацията се наблюдава леко, но статистически значимо възстановяване на GFR след първоначален спад (P = 0,04), след което той остава стабилен (Фигура 3а). Бъбречно увреждане се съобщава при 31% от пациентите 3 години след BMT, при 11% от пациентите 7 години след BMT и 23% от пациентите 10 години след BMT.

Сравнение на бъбречната функция между диагностичните групи след BMT

Имаше разлика в GFR, но не и в ERPF между пациенти с хематологични злокачествени заболявания и пациенти с не-злокачествени заболявания по всяко време. При пациенти с хематологични злокачествени заболявания GFR е значително по-нисък, отколкото при пациенти с не-злокачествени заболявания (P = 0,01) (Фигура 4).

GFR се променя с течение на времето в различни диагностични групи. Контурите са стойностите на контролните субекти ± 2 sd. Дадени са средни стойности с 95% доверителни интервали. Броят на пациентите във всяка точка от времето е посочен над оста x (N = не-злокачествени заболявания, A = апластична анемия и H = хематологични злокачествени заболявания).

Изображение в пълен размер

Ефект на TBI върху бъбречната функция при пациенти след алогенна BMT

Повечето (169) пациенти са били лекувани с алогенна BMT. От тях статутът на TBI е наличен в 168 случая. Сто и петнадесет пациенти (68%) са получавали TBI (група TBI +), а 53 пациенти (32%) не са получавали (група TBI). Няма значителна разлика в GFR или ERPF между групите TBI- и TBI + преди BMT. След BMT както GFR, така и ERPF бяха намалени и в двете групи в сравнение с предварителните стойности (P

Ефект на TBI върху GFR: а ) промени в GFR с течение на времето при всички пациенти със или без TBI. Броят на пациентите във всяка точка от времето е посочен над оста x . б ) Промените в GFR при тези 19 пациенти с TBI - и 24 пациенти с TBI + са били изследвани многократно във всички времеви точки. Дадени са средни стойности с 95% доверителни интервали. Контурите са стойностите на контролните субекти ± 2 sd

Изображение в пълен размер

Влияние на донорен тип върху бъбречната функция

В нито един момент не е имало разлика в GFR или ERPF между типовете донори (разпределени спрямо несъответстващи).

Влияние на острата GVHD върху бъбречната функция

Пациентите бяха разделени на две групи според степента на остра GVHD: група 1: GVHD степен 0 - I (n = 135); група 2: GVHD степен II-IV (n = 22). В третата група степента не е била известна (n = 30). Не е установена разлика в GFR или ERPF между тези групи по всяко време (P = 0, 74).

дискусия

GFR се оценява по метода на клирънс на инулин, който се счита за златен стандарт. 22 Повечето предишни проучвания за бъбречната функция след BMT се основават на оценката на серумните нива на креатинин, 15, 23 или прогнозата на GFR от нивата на серумния креатинин, използвайки формули 9, 10, 17, 18, 24, 25 или оценка на GFR на базата на ендогенен клирънс. 26 GFR се измерва само по по-точни методи като 51Cr-EDTA 16, 27 и единичен клирънс на инулин в няколко проучвания. 28 В това проучване ние съобщаваме за промени в бъбречната функция след BMT, които са били открити чрез метод на клирънс на инулин, включващ техника на непрекъсната инфузия.

Установихме значително намаление на GFR и ERPF при сравняване на данни преди BMT и 1 година след BMT. Намалението остава постоянно през 10-те години на проследяване. Четиридесет и един процента от изследваните пациенти са имали бъбречно увреждане (GFR 29, когато се съобщава за значително намаляване на броя на пациентите с ALL и AML 1 година след BMT. Patzer et al. Нормален диапазон и което остава непроменено в продължение на 2 години след HSCT, Kist-van Holthe и сътр. 10 също съобщават, че средната GFR намалява (от 110 на 85 ml/min/1,73 m 2) 1 година след BMT, но след първата година няма допълнителен спад.

Хроничната бъбречна недостатъчност е известно усложнение на BMT. Съобщава се, че субклиничната бъбречна дисфункция е често срещана; Съобщава се, че 56% от пациентите са имали> 20% намаление на GFR по време на дългосрочно проследяване след BMT. 17 Открихме подобни резултати като при нашите пациенти, 54% са имали намаление на GFR с> 20% 7 години след BMT. Съобщава се, че в момента 5–28% от дългосрочно преживелите BMT развиват хронична бъбречна дисфункция. 10, 14, 15, 23, 24, 25, 28 Това е в съответствие с нашите резултати, когато установихме, че 11% от пациентите са имали GFR 10, 30 Според някои доклади има връзка между острата и хроничната бъбречна недостатъчност след BMT. 9, 10 Въпреки това, няколко други автори не са открили, че острото бъбречно увреждане предсказва хронична бъбречна недостатъчност. 15, 16, 28

Има няколко рискови фактора за развитие на хронично бъбречно увреждане след BMT. Първо, бъбречната функция може да бъде нарушена преди BMT, тъй като повечето пациенти със злокачествени заболявания ще бъдат изложени на потенциално нефротоксична химиотерапия, антибиотици или фунгостатици. 15, 24, 26, 27, 28, 31 Това може да обясни намалената GFR, установена при нашите пациенти с хематологични злокачествени заболявания. Въпреки това, бъбречно увреждане може да се развие след BMT, дори ако бъбречната функция е била в нормални граници преди събитието. 13 Второ, BMT се свързва с няколко фактора, които могат да навредят на бъбречната функция.

За да се оцени дали кондициониращата химиотерапия е свързана с бъбречно увреждане, ние анализирахме ефекта на CY върху режима на кондициониране. CY се използва често при кондициониране, но няма налични данни за ефекта му върху бъбречната функция. 25 Не открихме никаква връзка между употребата на CY и развитието на хронично бъбречно увреждане.

Доказано е, че бъбречната дисфункция след алогенна BMT е силно свързана с наличието на остра или хронична GVHD. 25 За разлика от тях, Kist-van Holthe et al. 10 установи благоприятен ефект на GVHD върху бъбречната функция при реципиенти с BMT. При нашите пациенти не открихме никаква разлика в развитието на хронично бъбречно увреждане между случаите без или много лека остра GVHD в сравнение с случаите с клинично значима остра GVHD. Leblond et al. 17 и Borg et al. 23 също не откриха връзка между GVHD и късна бъбречна дисфункция.

Leblond et al. 17 не открива значителна разлика в GFR или ERPF между пациенти, които са претърпели алогенна BMT и които не са получавали циклоспорин А (CsA) в продължение на поне 6 месеца. Ван Защо и др. 15 установяват, че 50% от пациентите, получавали CsA в продължение на 60 дни, са развили бъбречна недостатъчност. Noel et al. 31 показва, че употребата на CsA допринася значително за честотата на остра бъбречна недостатъчност, но че хроничната нефротоксичност на CsA е рядка, тъй като CsA обикновено се отстранява след 6 месеца. Не направихме никакъв анализ за CsA, тъй като почти всички пациенти бяха лекувани с CsA и в повечето случаи бяха взети на 9-12 месеца. Това може да обясни лекото увеличение на GFR между 1 и 3 години след BMT.

Leblond et al. 17 съобщават, че GFR е значително по-нисък в тяхната алогенна BMT група, отколкото в автоложната група по време на 2 години проследяване. Не открихме никаква разлика в това отношение. Автоложната група на BMT включва хетерогенна група диагнози, с изключение на солидни тумори (невробластом, рабдомиосарком), включително тези, за които авто-BMT вече не се използва (ALL, AML, лимфом).

В заключение, при нашите педиатрични пациенти режимът на кондициониране на TBI е рисков фактор за развитието на хронично бъбречно увреждане след BMT. Не открихме никаква връзка между развитието на хронична бъбречна недостатъчност и вида на BMT, наличието на остра GVHD, CY в режима на кондициониране или вида на донора. В нашето проучване бяха проведени тестове за гломерулна функция по метода на "златния стандарт", като се използва непрекъсната инфузия на инулин и PAH. Тези методи обаче обикновено не са налични в клиничната практика и следователно могат да се използват други методи като йохексолов клирънс или изотопни методи като 99mTc -DTPA или 51Cr-EDTA. Друг метод за проследяване на бъбречната функция може да бъде (проста кръвна проба) цистатин С. Пациентите с най-висок риск от дългосрочна бъбречна недостатъчност са тези, които са трансплантирани за хематологични злокачествени заболявания, и особено тези, които се лекуват с TBI. Намаляването на GFR обикновено се открива 1 година след трансплантацията и остава относително стабилно. Затова препоръчваме да се направи тест за бъбречна функция преди трансплантация и 1 година след BMT. Ако GFR е клинично значително намален, оценката може да се повтори след 1-3 години.