Болестта на Гоше (GCh) принадлежи към метаболитните заболявания от групата на лизозомните нарушения. Разпространението варира в зависимост от населението. Според групата за международно сътрудничество на Гоше, общото изчислено разпространение на симптоматично заболяване е 1 на 100 000 живородени (1). В Бохемия, Poupětová и екипът съобщават за честота от 1,13 на 100 000 новородени (2). Най-честата поява се отчита при лица с еврейски произход (ашкенази) - 1: 450 (3).
Етиология
GCh се наследява автозомно рецесивно. Трудността се причинява от недостатъчна активност на ензима бета-глюкоцереброзидаза, образуван на базата на гена GBA в хромозома 1 в района 1q22. Здравият ензим метаболизира глюкоцереброзид до захар (глюкоза) и мастна молекула (церамид). Глюкоцереброзид се намира в клетъчните мембрани. Съобщени са над 200 мутации в гена GBA. Тестът се извършва главно чрез секвениране на гена CBA (приблизително 99%) и също се прилага анализ на делеция/дублиране. Мутацията в гена GBA намалява или напълно потиска активността на бета-глюкоцереброзидазата. Недостигът на ензими води до натрупване на глюкоцереброзид в лизозомите на макрофагите, особено в далака, черния дроб, костния мозък, мозъка, остеокластите и по-рядко в белите дробове, кожата, бъбреците и сърцето (4).
Клинична картина
Болестта на Гоше включва няколко клинични единици. Обхватът им е от перинатално-леталната форма до клинично асимптоматичната форма. Трите основни форми (видове 1, 2 и 3) се определят от наличието или отсъствието на засягане на централната нервна система. Съобщава се за значителна вариабилност на генотипните фенотипни признаци между индивидите. Съобщава се и за несъответствие във фенотипа (клинична симптоматика) между монозиготни близнаци (20).
Следните фенотипове са изброени в документите GeneReview (по-подробен изглед е даден в таблица 1):
- Болест на Гоше тип 1
- Болест на Гоше тип 2 (остра)
- Болест на Гоше тип 3 (подостра/хронична)
- Болест на Гоше, перинатална - фатална форма
- Болест на Гоше, сърдечно-съдова форма
Болест на Гоше тип 1 (I. GD)
Трудности могат да се проявят в зряла възраст, напр. при раждане или в напреднала възраст. Съобщава се за безболезнена спленомегалия с анемия и тромбоцитопения, умора, кървене от носа и леки синини.
Хепатоспленомегалия - спленомегалията може да е първият симптом на I. GD, далакът е много по-голям от черния дроб (до 3 пъти).
Цитопения - картината е придружена от панцитопения (анемия, левкопения и тромбоцитопения).
Кости - клинични или рентгенологични находки се наблюдават при 70-100% от пациентите. Трудностите варират от асимптоматична остеопения до фокални литични или склеротични лезии и остеонекроза (5). Острата костна болка се проявява като „костни кризи“, които обикновено са ограничени до единия край на костта или ставата (6). Рентгеновата находка може да открие промяна на формата, подобна на банката на Ерленмайер в дисталната част на бедрената кост. (Предполага се, че тази находка може да присъства и при болестта на Niemann-Pick.)
Аномалии на коагулацията - аномалии на факторите на коагулация са описани (7).
Бели дробове - може да се наблюдава интерстициално белодробно засягане, белодробна артериална хипертония, диспнея или цианоза.
Бременност - с изключение на жени със значителна белодробна артериална хипертония, бременността не е противопоказана при I. GD (8).
Имунологични аномалии - при пациентите може да има моноклонална или поликлонална гамопатия и променени клетъчни имунни профили (9, 10).
Болест на Гоше тип 2 (II. GD)
Острата невропатична форма е II. GD с поява в детска възраст и умиране често в рамките на 2-годишна възраст. Пациентите обикновено са в норма при раждането, но в рамките на няколко месеца се развива хепатоспленомегалия и развитието и растежът се забавят. Неврологичният статус, офталмоплегията и екстрапирамидните симптоми се влошават бързо (12).
(Оригиналното разделение на неврологичната форма на болестта на Гоше на тип 2 и тип 3 се основава на възрастта на пациентите. Деца до четиригодишна възраст са били в група II. GD. Всъщност тип 3 може да се появи преди възрастта от 2 години.)
Болест на Гоше тип 3 (III. GD)
Невропатична подостра форма на болестта на Гоше. Той има по-късно начало и по-бавна прогресия от II. GD. Patterson et al. (1993) предложи 2 фенотипни групи III. GD: Тип IIIA, характеризиращ се с миоклонус, деменция и атаксия, и тип IIIB, характеризиращ се с ранно начало на изолирана хоризонтална надядрена парализа (загуба на равновесие, затруднено движение на очите). Dreborg et al. (1980) описва голям брой пациенти със затруднения от типа "Norrbotten" с честота, варираща от 8 месеца до 14,5 години. Пациентите са имали нормална интелигентност, нисък ръст със спленомегалия. По-късно се появиха необичайни движения на очите с някои припадъци.
Сърдечно-съдова форма (GCh)
Генетично тези пациенти са хомозиготни за алела p.Asp448His. Сърдечно-съдовото засягане с калцификати в митралната и аортната клапа доминира (13). Други находки включват спленомегалия, непрозрачност на роговицата и надядрена офталмоплегия (14).
Перинатална - летална форма (GCh)
Част от клиничната картина на тази форма е наличието на хепатоспленомегалия, панцитопения, микроскопични промени в кожата (в роговия слой те се дължат на промененото съотношение на глюкозилцерамид към церамид). Те могат да се появят при ихтиозиформни кожни промени или като неимунен хидропс феталис (15).
Диагностика
Болестта на Гоше ще бъде разгледана от Вашия лекар, ако забележите хепатоспленомегалия, анемия, тромбоцитопения и евентуално болка в костите. Хематолозите играят важна роля в диагностиката на болестта на Гоше. Определя се чрез измерване на бета-глюкоцереброзидаза в левкоцитите. Тестването на мутации ще помогне. Значителна диагностична полза е скринингът със суха капка кръв, започнал в Словакия през 2015 г.
Диференциална диагностика
Хепатоспленомегалията присъства и при други заболявания, например: болест на Niemann-Pick (A, B, C). Болест на Wolfman (дефицит на лизозомна липаза), мукополизахаридоза I. и II. тип и олигозахаридози. Клетки на Гоше - подобни клетки присъстват при болест на Niemann-Pick тип C.
Лечение и профилактика
Заместваща ензимна терапия (ERT, ензимна заместителна терапия) помага, като осигурява достатъчно количество екзогенен ензим, за да позволи на блока да бъде счупен в катаболния път. Предлагат се три рекомбинантни глюкоцереброзидазни ензимни препарата: имиглуцераза (Cerezyme®); велаглуцераза алфа (VPRIV®) и талиглуцераза алфа (Elelyso®) (8).
Лечение за намаляване на субстрата (SRT, терапия за намаляване на субстрата) се постига чрез намаляване на количеството на субстратния предшественик. Помага на пациенти с мутирал ензим, с остатъчна хидролитична активност (16). Те включват Miglustat и Eliglustat. Елиглустат е инхибитор на глюкозилцерамид синтетазата.
Европейска работна група публикува документ за целите на управлението за лица с I. GD (17). Трансплантацията на костен мозък до голяма степен е заменена от ензимно приложение.
Разработваните лечения са ензимна и генна терапия.
Ензимна - Терапия за намаляване на субстрата (18). Ензимна терапия, медиирана от шаперон (19).
Ген - AVROBIO, компания за клинични биотехнологии, обяви планирано проучване на генетична терапия за болест на Гоше на базата на лентивирус, започвайки през първите месеци на 2019.
Заключение
Генетично обусловените заболявания често имат тъжен ход. За голяма част от пациентите с тежко генетично заболяване често сме неуспешни в подхода си за лечение. Още по-доволни сме, че терапевтичните подходи са разработени и се развиват в областта на болестта на Гоше, което ще отвори вратата към нормалния живот.
„... Имам две деца, работя и бягах маратон преди година“, каза майка, която бе в беда от 6 години.