Семейната аденоматозна полипоза (FAP) е автозомно доминиращо заболяване, характеризиращо се с образуването на стотици до хиляди аденоми 1 в ректума и дебелото черво през второто десетилетие от живота. Почти всички пациенти развиват колоректален рак (CRC, колоректален рак), ако не се лекуват в ранен стадий.

дебелото черво

Фамилна аденоматозна полипоза - заболяване, при което ранният анализ на ДНК може да спаси човешки живот

Семейната аденоматозна полипоза (FAP) е автозомно доминиращо заболяване, характеризиращо се с образуването на стотици до хиляди аденоми 1 в ректума и дебелото черво през второто десетилетие от живота. Почти всички пациенти развиват колоректален рак (CRC), ако не се лекуват на ранен етап. Понастоящем CRC не е често срещано при тези пациенти, тъй като повечето пациенти се диагностицират преди да се развие рак.

При повечето пациенти полипите започват да се развиват в детска възраст, най-вече в дисталното 2 дебело черво (ректосигмоидно) като малки интрамукозни възли 3. През юношеството полипите в дебелото черво се увеличават и нарастват. Приблизително половината от пациентите с FAP развиват аденоми на 15-годишна възраст, докато до 95% от пациентите се развиват на 35-годишна възраст. Като цяло ракът започва да се развива около 10 години след развитието на полипи.

Симптомите на FAP са редки при деца и юноши, освен ако аденомите са големи и многобройни, за да причинят ректално кървене или анемия. Неспецифичните симптоми включват запек, диария, коремна болка или загуба на тегло при млади пациенти.

Фамилна аденоматозна полипоза и колоректален рак

В световен мащаб CRC е водещата причина за заболеваемост и смъртност от рак. Честотата му варира значително при различните популации, като най-високата честота е регистрирана в западните и индустриализираните страни. Приблизително 85% от всички CRC са спорадични, докато приблизително 15% са семейни, като FAP причинява по-малко от 1% от всички CRC. Независимо от това, FAP е едно от най-добре изследваните генетични заболявания.

3D визуализация на дебелото черво на човека

Генетичен фон на фамилна аденоматозна полипоза

Семейната аденоматозна полипоза е автозомно доминиращо наследствено заболяване, което означава, че мутация в едно копие на APC гена е достатъчна за развитието на болестта. Поради тази причина семейното му възникване е често срещано, като всяко дете на пациент с FAP има 50% шанс да има грешен ген тук. Въпреки това, при приблизително 20-30% от пациентите с FAP мутацията се появява "на новото ", без клинични или генетични доказателства при членове на семейството.

APC е туморен супресорен ген 4, разположен на дългото рамо на хромозома 5 в област 21 (5q21). Кодиращата област се състои от 15 екзона 5 и кодира голям 309 kDa 6 протеин. APC протеинът съдържа много домейни 7, които позволяват олигомеризация на 8 и свързване с различни други вътреклетъчни протеини, които играят важна роля в клетъчната адхезия 9, сигналната трансдукция 10 и активирането на транскрипцията 11. .

APC е типичен тумор-супресорен протеин, който играе ключова роля в т.нар WNT сигнализация, регулираща разграждането на β-катенин (Фиг. 1). WNT сигналите влияят върху стабилността на протеинов комплекс, който съдържа β-катенин, кондуктин и GSK 3 (гликоген синтаза киназа 3). При липса на WNT сигнали или в присъствието на стандартен APC протеин, настъпва разграждане на β-катенин. За разлика от това, в присъствието на WNT сигнали или в отсъствието на APC протеин (както при много видове рак на дебелото черво), се експресират 12 целеви гена на β-катенин, включително гена C-MYC. Поради експресията на този ген се експресира протоонкоген ODC (полиамин-орнитин декарбоксилаза).

Фиг. 1 Връзка между WNT сигнализиране и APC туморен супресорен ген в регулацията на β-катенин. При липса на стандартен APC протеин, β-катенинът навлиза в ядрото, където насърчава генната експресия и метаболизма на полиамина (ODC) в епитела на дебелото черво. В присъствието на стандартен APC протеин, β-катенинът влиза в процеса на разграждане на протеина в епитела на дебелото черво.

По този начин, APC генният продукт индиректно регулира транскрипцията на много критични гени за клетъчна пролиферация 13 чрез взаимодействието си с транскрипционния фактор β-катенин. При свързване на APC с β-катенин настъпва медиирано от убиквитин унищожаване. За разлика от това, загубата на APC протеинова функция увеличава транскрипцията на β-катенин целеви гени.

В момента са известни повече от 300 различни вида мутации, свързани с FAP. Повечето от тези мутации (вмъкване 14, изтриване 15, безсмислена мутация 16 и др.) Водят до производството на пресечен протеин. Най-честите мутации включват делеция при кодон 17 1309 (10% от пациентите с FAP) и делеция при кодон 1061 (5% от пациентите с FAP).

Хората, които нямат фамилна анамнеза за FAP (приблизително 20-30% от пациентите), могат да разберат за болестта твърде късно - в късен стадий на колоректален рак. Пациентите с FAP обикновено започват да развиват полипи още на 15-годишна възраст, като трансформацията им в тумори обикновено се извършва 10 години след появата на първите полипи. Това означава, че недиагностицираните хора с мутация в гена APC имат почти 100% шанс да развият колоректален рак в рамките на 50-годишна възраст.! Можете да избегнете този сценарий с ДНК тест, който освен всичко друго разкрива потенциални мутации в гена APC. Можете да намерите повече информация за генетичния тест на нашия уебсайт .

Концепции

  1. доброкачествен тумор, който възниква от жлезистия епител; може да доведе до злокачествен тумор - аденокарцином
  2. отдалечени от центъра на тялото
  3. възли, разположени в лигавицата
  4. ген, кодиращ продукт, който предотвратява появата на рак; често се среща в пътища, които регулират клетъчното делене
  5. частта от гена, от която е получен продуктът (функционална РНК или протеин)
  6. единица, която показва молекулното тегло на протеина (далтон/килодалтон)
  7. структурна част на протеин, която обикновено позволява на протеина да изпълнява функция
  8. процесът, при който от отделни протеини се образува протеинов комплекс
  9. процесът, чрез който клетките се свързват и взаимодействат със съседни клетки чрез специализирани молекули на тяхната повърхност
  10. предаване на сигнал; например, молекулите на клетъчната повърхност (рецептори) регистрират сигнал извън клетъчната среда и го предават чрез други пратеници до крайните молекули, които извършват определена реакция
  11. транскрибиране на информация от ДНК молекула в РНК молекула; тази РНК може впоследствие да изпълнява функция сама или да бъде преобразувана в протеин чрез процес, наречен транслация
  12. процесът, чрез който се формира краен продукт (функционална РНК или протеин) въз основа на информация, записана в ДНК молекула (ген); включва, но не се ограничава до процесите на транскрипция и превод
  13. термин, който включва клетъчен растеж и делене
  14. вида мутация, при която е вмъкната част от ДНК
  15. вида мутация, при която се отстранява участък от ДНК
  16. вида мутация, при която се появява преждевременно стоп кодон (участъкът от ДНК, в който синтетичният протеин е прекратен
  17. участък от ДНК (три нуклеотида A, G, C, T), който кодира определена аминокиселина на даден протеин

Ресурси

Half, E., Bercovich, D., & Rozen, P. (2009). Фамилна аденоматозна полипоза. Списание Orphanet за редки болести, 4 (1), 22.

Sarvepalli, S., Burke, C. A., Monachese, M., Leach, B. H., Laguardia, L., O'Malley, M.,. & Church, J. M. (2018). Естествена история на полипоза на дебелото черво при млади пациенти с фамилна аденоматозна полипоза. Стомашно-чревна ендоскопия, 88 (4), 726-733.

Septer, S., Lawson, C. E., Anant, S., & Attard, T. (2016). Фамилна аденоматозна полипоза в педиатрията: естествена история, възникващи протоколи за наблюдение и управление, стратегии за химиопрофилактика и области на текущ дебат. Фамилен рак, 15 (3), 477-485.