Аминосалицилатите са лекарства, които съдържат активната съставка 5-аминосалицилова киселина (5-ASA). Най-често използваните месалазинови препарати като Pentasa, Salofalk или Asacol. Понастоящем само в специални случаи е посочен сулфасалазин, който се предлага под името Сулфасалзин-EN, който има сравнително чести странични ефекти.
История
Първият препарат от тази група лекарства е сулфасалазин, който е синтезиран през 1938 г. от шведския лекар Нана Сварцова (1890-1986) от университета Каролина в Стокхолм. Тя се основава на хипотезата, че както ревматоидният артрит, така и UC се причиняват от бактерии - стрептококи. В сътрудничество с Филип Уилстед, известният тогава антибиотик комбинира сулфапиридин с 5-аминосалицилова киселина, за да го задържи в съединителните тъкани, за да образува първия аминосалицилат, салазопирин, сега известен като сулфасалзин. Svartz отбелязва, че сулфасалазинът е ефективен не само при пациенти с ревматоиден артрит, но и при пациенти с улцерозен колит. Тя разшири първоначалните си наблюдения през 1948 г. до проучване на 124 пациенти с лек до умерен улцерозен колит, 80% от които отговориха на лечението с SASP в доза от 4-6 грама на ден. Проблемът е относително висок процент (15-20%) странични ефекти. По-късно беше установено, че страничните ефекти се причиняват от антибиотичната част на молекулата - сулфапиридин, а парадоксално активното вещество е аминосалициловата киселина. Тоест частта, която първоначално е трябвало да бъде само носител на антибиотик.
Малко след това той публикува своите положителни преживявания в голяма група пациенти с UC Bargen от клиниката Mayo в САЩ и оттогава аминосалицилатите са станали крайъгълен камък в лечението на улцерозен колит. По-късно те започват да се използват при лечението на леки форми на болестта на Crohn, особено като превенция на рецидив след операция на червата.
През 70-те и 80-те години са разработени нови аминосалицилатни препарати, които вече не съдържат сулфапиридин. От тях мезалазинът, който се използва най-често в повечето развити страни, е най-приет.
Механизъм на действие
Активната съставка на всички аминосалицилати е 5-аминосалицилова киселина. Това има противовъзпалителен ефект в чревната лигавица и въпреки че точният механизъм на действие остава неясен, известни са няколко потенциални механизма. Установено е, че аминосалицилатите потискат образуването на няколко противовъзпалителни медиатори като адхезионни молекули, хемотаксични пептиди и възпалителни агенти, включително TNFα, интерлевкин-1 или левкотриени. В същото време те предпазват лигавицата от токсичните ефекти на веществата, отделяни по време на възпаление от белите кръвни клетки, като получените от солна киселина и кислородните радикали.
Аминосалицилати - важни фармакологични данни
Първият продукт в клиничната практика е сулфасалазин. Сулфасалазинът е т.нар пролекарство и се състои от активната съставка 5-ASA и сулфапиридин, които са свързани с азо връзка. Чревните бактерии разграждат сулфасалазин в дебелото черво до активната съставка 5-ASA и сулфапиридин. 5-ASA не се абсорбира и действа само върху чревната лигавица. Въпреки това, сулфапиридин се абсорбира и твърде високи серумни концентрации на сулфапиридин могат да бъдат постигнати при високи дози или поради генетично предразположение (бавни ацетилатори). Това е отговорно за странични ефекти като гадене (повръщане), киселини (киселини), главоболие, обрив, анемия и рядко хепатит, възпаление на бъбреците или преходно производство на сперматозоиди.
По-новите аминосалицилатни препарати вече съдържат само активното вещество - 5-аминосалицилова киселина. Разработени са няколко формулировки с 5-ASA, които осигуряват целенасочено освобождаване на активната съставка на желаното ниво на стомашно-чревния тракт. Препаратите, които имат киселинно-зависимо освобождаване (рН-зависимо), се освобождават постепенно, когато рН се повиши над определена стойност, например в тънките черва или само в дебелото черво. Формулировки с контролирано освобождаване съдържат микрогранули на етилцелулоза с лекарствено покритие и освобождават 5-ASA постепенно в стомашно-чревния тракт. Пример за това са гранулите Pentasa или Salofalk. Друг пример за контролирано освобождаване е многоматричната формулировка (MMX), която обаче не е налична в Словакия по това време (юли 2017 г.).
Преглед на освобождаването на активното вещество според вида на лекарството е даден на следващата фигура.
Фигура: Преглед на отделните аминосалицилатни препарати според начина на приложение и мястото на ефикасност на лекарството.
Известно е, че ефективността на аминосалицилатите зависи от тяхната концентрация в лигавицата на храносмилателния тракт. Тази концентрация зависи от дозата и начина на приложение. По-високи концентрации се постигат, когато се прилага директно в червата, т.е. под формата на супозитории или клизми, но само в рамките на приложението на тези форми. Това важи за супозиториите в ректума на дълбочина 15 cm и за клизмите в лявата част на дебелото черво на дълбочина 30-40 cm.
Лечение с аминосалицилати
Преглед на различните аминосалицилати е даден в следващата таблица.
Таблица: Аминосалицилати, използвани при лечението на възпалителни заболявания на червата
| Лекарството | Състав | Име на фирмата (държава) | Област на дейност в GIT | Минимална дневна доза за поддържащо лечение (g) | Максимална дневна доза (g) |
| сулфасалазин | 5-ASA - сулфапиридин | Сулфасалазин-EN (SK), Azulfidine (САЩ) | дебело черво | 2 | 6 |
| олсалазин | 5-ASA - 5-ASA | Дипенций (само за САЩ) | дебело черво | 1 | 3 |
| балсалазид | 5-ASA - 4-аминобензоил-β-аланин | Colazal (САЩ), Colazide (Великобритания) | дебело черво | 3 | 6.75 |
| Формулиране | |||||
| месалазин (5-ASA) | Етилцелулозни микросфери | Pentasa бавно освобождаващи таблетки или сашета | цяло тънко черво, дебело черво | 2 | 4 |
| Микрогранулиран | Салофалк гранулат (SK) | цяло тънко черво, дебело черво | 2 | 4 | |
| Покритие Eudragit L, освобождаване при pH> 6 | Salofalk (SK) | край на тънките черва, дебелото черво | 2 | 4 | |
| Eudragit S покритие, освобождаване при pH> 7 | Асакол (SK) | край на тънките черва, дебелото черво | 2 | 4.8 | |
| Мултиматрица | Lialda (САЩ), Mezavant (Великобритания) | дебело черво | 2.4 | 4.8 |
Повече информация за ефективността на аминосалицилатите при лечението можете да намерите на следните страници:
Може да се интересувате от:
Безопасност на лечението с аминосалицилати
Мезалазин (Pentasa, Salofalk, Asacol) е много добре поносимо лекарство. Последните мета-анализи на десетки клинични проучвания не разкриват статистически значими разлики в честотата на нежеланите събития между аминосалицилати и плацебо, нито между веднъж дневно и многократно дневно дозиране, или между различни препарати, или между ниски и високи дози лекарства.
Страничните ефекти се появяват рядко при около 5-10% от пациентите. Те включват диария, кожни обриви, главоболие или гадене. Сериозни ефекти се наблюдават при по-малко от 1% от пациентите и включват възпаление на бъбреците (интерстициален нефрит), остро възпаление на панкреаса (панкреатит), възпаление на черния дроб (хепатит), възпаление на сърдечния мускул (миокардит) или белодробна фиброза. Нежеланите реакции почти винаги се коригират след спиране на лекарството. Изключение може да бъде възпаление на бъбреците, което се среща при около 0,2% от пациентите и понякога може да продължи след прекратяване на лечението. Поради това мезалазин е противопоказан при пациенти с бъбречна недостатъчност.
Нежеланите реакции са по-чести по време на лечение със сулфасалзин (Sulfasalazine-EN). Те се срещат при около 20% от пациентите. Те включват главоболие, гадене, повръщане, треска, хематологични усложнения (хемолиза, дефицит на фолиева киселина, агранулоцитоза, тромбоцитопения, апластична анемия, метхемоглобинемия), оранжева урина, токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson и олигоспермия Сулфасалазин е противопоказан при пациенти с алергия към салицилати, сулфонамиди, порфирия и дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа (G6PDH). По тази причина сулфасалазинът вече се използва много рядко и то само в специални случаи.
Мониторинг на лечението с аминосалицилати
Бъбречната функция (креатинин и урея) трябва да се проверява на всеки 6 месеца по време на лечението с месалазин. На всеки три месеца при пациенти, лекувани със сулфасалазин, трябва да се проверяват кръвна картина, фолиева киселина, урея, креатинин и чернодробни функционални тестове.