Фиг. 14.4. Антидепресант Прозак (флуоксетин). такъв популярен Prozac има значително по-малко странични ефекти и освен това е много по-безопасен от по-старите антидепресанти (имипрамин, амитриптилин), при които е имало сериозен риск за здравето в случай на предозиране. 9 Първият патентован синтез на рацемичен флуоксетин (Eli Lilly, САЩ, 1974) използва ацетофенон, параформалдехид и диметиламин като изходни материали, които дават 3-диметиламинопропиофенон по реакция на Mannich. Редукцията на кетона с диборан (В2Н6), последвана от нуклеофилно заместване на хидрокси групата с тионил хлорид (SOCI2), дава съответното халогенно производно. Чрез заместването му с 4-трифлуорометилфенол при основни условия и окончателно N-монодеметилиране с използване на цианогенен бромид (BrCN) и натриев хидроксид (KOH), най-накрая се приготвя желаният антидепресант Prozac (фиг. 14.5). Фиг. 14.5. Първият патентован синтез на рацемичен флуоксетин (Eli Lilly). 230
Фиг. 14.8. Виагра. обаче, по време на диагностичните листове за една нощ, неочаквано беше установено, че значителна част от доброволците от мъжки пол постоянно съобщават за качество и устойчиви ерекции като страничен ефект от употребата на тестваното съединение. Впоследствие Sildenafil е патентован през 1996 г., ангина пекторис е забравена във връзка с него и по-нататъшното му фармакологично развитие, разбира се, преминава към изключително обещаващо приложение при лечението на еректилна дисфункция. Успешно е завършен през пролетта на 1998 г., когато FDA разрешава клиничната употреба на силденафил, което прави Viagra първото лекарство за лечение на импотентност в търговската мрежа. И оттогава буквално е златна мина за Pfizer, с приблизително 300 милиона таблетки на стойност около 1,5 милиарда долара годишно, продавани по света всяка година! Ако това - ФИГ. 14.9. Биохимичен механизъм на индукция на ерекция от силденафил. 234
Фиг. 14.10. Търговско химическо производство на силденафил с помощта на технологията Pfizer. действително ли работи синьото чудо? Съществена част от физиологичния процес на ерекция е освобождаването на газ от азотен оксид (NO) от 14 парасимпатикови неврони в гъбестите части на пениса (corpus cavernosum) по време на сексуална стимулация. NO незабавно активира ензима гуанилат циклаза, който трансформира гуанозин трифосфат (GTP) в цикличен гуанозин монофосфат (cgmp). Това води до увеличаване на концентрацията на cgmp, което причинява отпускане на гладката мускулатура (вазодилатация) на пениса, впоследствие увеличава притока на кръв към неговите кавернозни тъкани и настъпва ерекция. Виаграта е мощен и селективен инхибитор на cgmp 235