живота

Тромботичните микроангиопатични синдроми (TMA) - хемолитично-уремичен синдром (HUS) и тромботична тромбоцитопения пурпура (TTP) - могат да усложнят трансплантацията на костен мозък (BMT). Няма специално лечение. Плазменият обмен (PE) се използва за лечение на TTP/HUS, но степента на отговор обикновено е по-малка от 50%, а средната смъртност е до 79% в популацията с BMT. 1

Ритуксимаб, анти-CD20 антитяло, се използва за лечение на повтарящи се TTPs, 2, 3, 4, 5, но няма съобщения за употребата му при свързан с BMT TMA (BMT-TMA) и само един доклад за употребата му в HUS ., 6

Ние съобщаваме за пациент, който е развил животозастрашаващ HUS 7 дни след претърпяване на алогенна BMT (ало-BMT) за остра лимфобластна левкемия (ALL). Той се подобри след приложение на ритуксимаб.

През май 2001 г. на 26-годишен мъж беше поставена диагноза ALL, когато беше уморен и прогресираща лимфаденопатия. Той е бил лекуван с протокол 7 за лечение на остра лимфоцитна левкемия (GBTLI) -85 в детска възраст и е влязъл в първата пълна ремисия (CR). Поддържащата химиотерапия се състои от метотрексат и пуринетол. През януари 2005 г. той има рецидив на костния мозък и тестисите. Вторият CR е постигнат със същия протокол GBTLI-85 плюс 3,4 Gy облъчване на тестисите.

През септември 2005 г. той претърпя сравними братя и сестри на allo-BMT. Кондиционирането включва 12 Gy фракционирано общо телесно облъчване и циклофосфамид 120 mg/kg. Присадката се състои от 3,86 х 106 CD34 + клетки/kg. Профилактиката на присадка срещу гостоприемник (GVHD) включва циклоспорин 2 mg/kg/ден и метотрексат 10 mg/m2 при D + 1, +3 и +6.

D + 7 разви гадене, повръщане и кървене на венците. Нивата на хемоглобина са били 9,8 g/dl, брой на тромбоцитите 19 000/mm3, общ билирубин 2,59 mg/dl, индиректен билирубин 1,91 mg/dl (нормално 0-1 mg/dl), лактат дехидрогеназа (LDH) 229 IU/l (n = 120-200 IU/l), урея 34 mg/dl и креатинин 2,1 mg/dl (изходен креатинин 0,6 mg/dl). Изследванията на коагулацията са нормални, а тестът на Кумбс (директен и индиректен) е отрицателен. Мазките от периферна кръв и костен мозък съдържат +3 шистоцита на високоефективно поле. Нивата на хаптоглобина са неоткриваеми. Няма данни за инфекция. Поставена е диагноза на свързан с BMT HUS (Фигура 1).

Хемоглобин, млечна дехидрогеназа, креатинин и индиректен билирубин след плазмен обмен (→) и ритуксимаб (↑).

Изображение в пълен размер

Циклоспоринът беше прекратен незабавно и метилпреднизолон 2 mg/kg/ден беше започнат заедно с PE. PE се състоеше от ежедневен обмен на 1,0 от общия обем на телесната плазма със заместване на прясно замразена плазма. Средната продължителност на всяка сесия е 129 минути (диапазон 90-172 минути).

Три дни по-късно клиничното му състояние и хемолизата се влошили и настъпила хематурия. Преливането на осем опаковки филтрирани облъчени червени кръвни клетки и 7 U плаки четири пъти дневно не е имало очевидна полза. Лабораторни проучвания показват устойчивост на шистоцити, хемоглобин 6,5 g/dl, LDH 683 IU/l и билирубин 12,4 mg/dl (индиректни 6,95 mg/dl). Неврологичното състояние остава нормално. Въпреки 6 последователни дни ПЕ, клиничното му състояние продължава да се влошава, с тежка анемия, водеща до сърдечна недостатъчност, белодробен оток и дихателна недостатъчност, което изискваше механична вентилация. Хемолизата продължава да се влошава, хемоглобинът намалява до 3,2 g/dl и броят на тромбоцитите до 23 000/mm3, а LDH се увеличава до 1853 IU/l. Бъбречната му функция се влоши, креатининът се повиши до 3,4 mg/dl. Приложен е ритуксимаб 375 mg/m2, започвайки от D + 17, с незабавно клинично и биологично подобрение (графики). Същата доза ритуксимаб се дава още 3 дни (общо четири дози).

Ритуксимаб се понася добре, без видими нежелани ефекти. Възстановената бъбречна функция, хемолизата и тромбоцитопенията са разрешени и не са открити шистоцити в периферната кръв 1 седмица след първата доза ритуксимаб. HUS не възобнови.

При D + 9 (неутрофил 990/mm3) неутрофилите се разцепват. Не са открити признаци на GVHD. Преднизон 1 mg/kg се прилага през ден, докато D + 180 и циклоспоринът се прекрати. Има добро състояние на функциониране и нормален биологичен статус 17 месеца след ало-BMT и е в непрекъсната ремисия на костен мозък и тестиси.

Съобщаваната честота на BMT-TMA е в широк диапазон от 0,5 до 76%, 7, 8, 9, 10, 11, отчасти поради използването на различни диагностични критерии. Наскоро Комитетът по мрежите за токсичност за клинични изпитвания за трансплантация на кръв и мозък (BMT CNT) публикува оперативна дефиниция за BMT-TMA, която има за цел да направи сравними бъдещи проучвания. Този случай отговаря на тези диагностични критерии, които включват фрагментация на червените кръвни клетки, повишени нива на LDH, съпътстваща бъбречна и/или неврологична дисфункция (без други обяснения) и отрицателни преки и индиректни резултати от теста на Кумбс. 12

Прогнозата е лоша и няма консенсусно лечение, 7 освен спиране на циклоспорин. PE е лечението, което се използва най-често при BMT-TMA, но няма рандомизирани проучвания, степента на отговор е под 50% и смъртността остава над 80% въпреки PE. 9, 10, 11

Има много съобщения за успешно използване на ритуксимаб при повтарящи се идиопатични ТТР. 2, 3, 4 De novo TTP се приписва на необичайно големия мултимер на фактор на Вилебранд (ul-vWF), което води до агрегация на тромбоцитите и микроваскуларна тромбоза. Ul-vWF обикновено се разцепва на по-малки протеинови единици от металопротеаза, наречена протеаза, разцепваща фактора на фон Вилебранд (ADAMTS13). Нарушената функция ADAMTS13, независимо дали е наследствена или придобита (автоантитела), води до прекомерно натрупване на ul-vWF и TTP. 13 Използването на ритуксимаб при de novo TTP се основава на хипотезата, че ритуксимаб може да увреди анти-ADAMTS13 произвеждащи антитела В-клетъчни клонинги. 14.

Патогенезата на BMT-TMA е слабо разбрана. Предложени са няколко потенциални причинителя на микросъдови увреждания, включително циклоспорин, FK506, TBI, инфекция и GVHD. 7 Въпреки че след BMT-TMA са докладвани повишени нива на vWF, те са свързани с нормалната активност на металопротеазата и нормалния мултимерен модел на vWF. Свързаният BMT е рисков фактор за BMT-TMA. 9, 10, 16 Имунологичен отговор, дължащ се на генетично несъответствие между донор и реципиент и последващо освобождаване на цитокини, може да предизвика микроангиопатия, наблюдавана при BMT-TMA. Ритуксимаб може да действа в TMA-BMT чрез изчерпване на предшествениците на B20 CD20 +, като по този начин отслабва активирането на Т-клетките и намалява освобождаването на цитокини.

Единствената друга докладвана употреба на ритуксимаб в HUS включваше получател на бъбречна присадка със семеен HUS. Пациентът е била 36-годишна жена, която е получила повече от 40 PE сесии за повтарящ се HUS в трансплантиран бъбрек, без значително подобрение. Курсове от две дози ритуксимаб 375 mg/m2 се прилагат с интервал от 1 седмица, с много бързо възстановяване на хематологичния статус и функцията на присадката. 5

Клинична ремисия от TTP се съобщава още 1 седмица след приложение на ритуксимаб. 3, 4 И при двата съобщени случая на HUS клиничните и хематологичните отговори на ритуксимаб са почти незабавни. Въпреки че TTP и HUS се считат за част от спектъра на едно и също разстройство, активността и нивото на разцепващата протеаза на фактор на von Willebrand са нормални в HUS. Това отчасти предполага различна патогенеза на двете образувания. 13 Въпреки това, бързият отговор на ритуксимаб, наблюдаван и в двата случая на HUS, предполага значително участие на В-клетките в патогенезата на това заболяване.

Повечето пациенти с тежка BMT-TMA умират и TMA рядко изчезва, въпреки много PE процедури. 8 Нашият пациент е имал тежък BMT-TMA и PE е малко вероятно да бъде отговорен за неговото възстановяване, тъй като хемолизата и бъбречната функция са се влошили въпреки шест PE сесии. В миналото се съобщава, че PE не носи полза за BMT-TMA. 1 Незабавното хематологично и клинично възстановяване, свързано с ритуксимаб, изисква допълнително проучване.