Приложение №. 1 към уведомлението за промяна, ев. номер: 2019/05122-Z1B
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
500 mg, стомашно-устойчиви таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка стомашно-устойчива таблетка съдържа 535 mg сулфасалазин с повидон, еквивалентни на 500 mg сулфасалазин.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Кръгли, леко двойноизпъкнали, бледокафяви, стомашно-устойчиви стомашно-устойчиви таблетки.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Сулфасалазин-EN е показан за лечение на остри пристъпи или обостряния и за поддържане на ремисия на улцерозен колит и проктит, за лечение на остри пристъпи или обостряния на болестта на Crohn, за лечение на ревматоиден артрит, който не реагира на не- стероидни противовъзпалителни лекарства.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Дозата трябва да се коригира в зависимост от тежестта на заболяването и възможните нежелани реакции.
Язвен колит
Възрастни и възрастни пациенти
Тежки пристъпи: Началната доза е 1 таблетка 3 до 4 пъти на ден. Дозата може постепенно да се увеличи до 2 до 4 таблетки 4 пъти на ден, може да се прилага в комбинация със стероиди като част от интензивен режим на лечение. Бързото преминаване на таблетки може да намали ефекта на лекарството.
Нощният интервал между дозите не трябва да надвишава 8 часа.
Умерени атаки: 2 до 4 таблетки, 4 пъти на ден, могат да се дават в комбинация със стероиди.
Леки пристъпи: 2 таблетки, 4 пъти на ден, могат да се приемат със или без стероиди.
Поддържащо лечение: когато се индуцира индукция на ремисия, постепенно намалявайте дозата до 4 таблетки на ден. Това дозиране трябва да продължи безкрайно, тъй като прекратяването на лечението, дори няколко години след остър пристъп, е свързано с 4-кратно повишен риск от рецидив.
Деца на възраст над 6 години
Дозата се намалява пропорционално на телесното тегло.
Остра атака или рецидив: 40-60 mg/kg/ден, разделени на равни дози, дадени 3 или повече пъти на ден.
Максимална дневна доза: 2g/ден
Поддържаща доза: 20-30 mg/kg/ден, разделена на равни дози, дадени 3 или повече пъти дневно.
болест на Крон
В активната фаза на болестта на Crohn, Sulfasalazine-EN трябва да се прилага както при пристъпи на улцерозен колит (вж. По-горе).
Ревматоиден артрит
Пациенти с ревматоиден артрит и пациенти на продължително лечение с НСПВС могат да имат чувствителен стомах и поради това се препоръчва употребата на Сулфасалазин-EN, както следва:
Пациентът трябва да започне с една таблетка дневно, като постепенно увеличава дозата с една таблетка дневно всяка седмица, докато се достигне доза от 1 таблетка 4 пъти дневно или 2 таблетки 3 пъти дневно, в зависимост от поносимостта и отговора на лечението. Началото на клиничния ефект е бавно и може да не настъпи в продължение на шест седмици от началото на терапията. Намаляването на ESR и C реактивния протеин трябва да бъде придружено от подобряване на подвижността на ставите. НСПВС могат да се използват със сулфасалазин.
Пациентите трябва да приемат таблетките с храна и чаша вода.
Стомашно-устойчивите таблетки трябва да се поглъщат цели и да не се дъвчат или смачкват. Пропуснатата доза трябва да се приеме възможно най-скоро. Ако обаче е време да вземе следващата доза, пациентът трябва да приеме следващата доза само по график (без да я удвоява).
4.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към сулфасалазин, сулфонамиди, салицилати или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Не трябва да се използва при пациенти с жълтеница или порфирия.
Не се препоръчва за употреба при деца под 6-годишна възраст.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Съобщени са сериозни инфекции, свързани с миелосупресия, включително сепсис и пневмония. Пациентите, които развият нова инфекция по време на лечение със сулфасалазин, трябва да бъдат внимателно наблюдавани. Ако пациентът развие тежка сулфасалазинова инфекция, приложението трябва да се преустанови. Трябва да се внимава, когато се обмисля употребата на сулфасалзин при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции или медицинско състояние, което предразполага чувствителността на пациента към инфекции.
Преди започване на лечението със сулфасалазин и през седмица през първите три месеца от лечението трябва да се направи пълна кръвна картина, включително диференциал на белите кръвни клетки, броя на червените кръвни клетки и тромбоцитите и тестове за чернодробна функция. През следващите три месеца същите тестове трябва да се извършват веднъж месечно и след това на всеки три месеца и според клиничните показания. Оценката на бъбречната функция (включително анализ на урината) трябва да се извършва при всички пациенти на изходно ниво и поне веднъж месечно през първите три месеца от лечението. След това трябва да се извършва мониторинг въз основа на клинични показания. Наличието на клинични признаци като възпалено гърло, треска, бледост, пурпура или жълтеница по време на лечението със сулфасалазин може да показва миелосупресия, хемолиза или хепатотоксичност. Лечението със сулфасалазин трябва да бъде прекратено в очакване на резултатите от кръвните тестове. Вижте раздел 4.4 "Нарушаване на лабораторните тестове".
Сулфасалазин не трябва да се използва при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане или кръвни дискразии, освен ако потенциалната полза от лечението не надвишава риска.
Пациентите също трябва да бъдат инструктирани незабавно да докладват, ако имат възпалено гърло, треска, гадене, бледност, пурпура, жълтеница или неочаквано неспецифично заболяване по време на лечение със сулфасалазин, тъй като това може да показва миелосупресия, хемолиза или хепатотоксичност. Лечението трябва да бъде спряно незабавно, докато се очакват резултати от кръвни тестове.
Сулфасалазин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежка алергия или бронхиална астма.
Тежките реакции на свръхчувствителност могат да бъдат свързани с вътрешни органи като хепатит, нефрит, миокардит, инфекциозен мононуклеозен подобен синдром (т.е. псевдомононуклеоза), хематологични аномалии (включително хематофажна хистиоцитоза) и/или пневмония, включително еозинофилна инфилтрация.
Съобщавани са сериозни, животозастрашаващи системни реакции на свръхчувствителност, като лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) при пациенти, приемащи различни лекарства, включително сулфасалазин (вж. Точка 4.8).
Важно е да се отбележи, че първите признаци на свръхчувствителност, като треска или лимфаденопатия, могат да присъстват без видимото наличие на обрив. Ако тези признаци или симптоми са налице, пациентът трябва незабавно да бъде прегледан. Сулфасалазин трябва да се преустанови, освен ако не може да се докаже друга етиология на тези признаци или симптоми.
Сериозни кожни реакции, някои от които са фатални, включително ексфолиативен дерматит, синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза, са докладвани много рядко при сулфасалазин. В началната фаза на лечението, които изглежда са изложени на най-голям риск от тези заболявания, началото на заболяването е настъпило в повечето случаи през първия месец от лечението. Сулфасалазин трябва да се прекрати при първата поява на кожен обрив, лезии на лигавицата или други прояви на свръхчувствителност.
При пациенти с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, сулфасалазин, подобно на други сулфонамиди, може да причини хемолитична анемия и трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти.
Пероралният сулфасалазин инхибира и може да причини дефицит на фолиева киселина и метаболизъм (вж. Точка 4.6), което може да доведе до тежки кръвни нарушения (напр. Макроцитоза и панцитопения). Това може да се нормализира чрез прилагането на фолиева киселина или фолинова киселина (левковорин).
Тъй като сулфасалазин причинява кристализация и образуване на камъни в бъбреците, трябва да се поддържа достатъчен прием на течности.
Някои видове дълго носени меки контактни лещи могат да бъдат трайно оцветени по време на лечението.
Намеса в лабораторните изследвания
При пациенти, изложени на сулфасалазин или неговия метаболит, месаламин/месалазин, са наблюдавани няколко случая на възможен ефект върху измерванията на норметанефрин в урината с помощта на течна хроматография, което е довело до фалшиво положителен резултат от теста.
Сулфасалазинът или неговите метаболити могат да повлияят на абсорбцията на ултравиолетовото лъчение, особено при 340 nm, и могат да повлияят на някои лабораторни тестове, при които NAD (H) или NADP (H) се използват за измерване на абсорбцията на ултравиолетовото лъчение около тази дължина на вълната. Тези тестове включват например определяне на урея, амоняк, LDH, α-HBDH и глюкоза. Не може да се изключи, че при високи дози сулфасалазин влияе и върху определянето на аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат аминотрансфераза (AST), мускулна/мозъчна креатин киназа (CK-MB), глутамат дехидрогеназа (GLDH) или тироксин. Попитайте за методологията, използвана в лабораторията, където се извършват тестовете. Трябва да се внимава при интерпретиране на тези лабораторни резултати при пациенти, приемащи сулфасалазин. Резултатите трябва да се интерпретират заедно с клиничните находки.
Употребата при деца със системен ювенилен ревматоиден артрит може да доведе до серумоподобна реакция; поради това сулфасалазин не се препоръчва при тези пациенти.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Намалена абсорбция на дигоксин се наблюдава при едновременно приложение на перорален сулфасалазин с дигоксин.
Съобщава се за депресия на костния мозък и левкопения поради едновременната употреба на тиопурин-6-меркаптопурин или неговия предшественик азатиоприн с перорален сулфасалазин поради инхибиране на ензима тиопурин метилтрансфераза (TPMT) от сулфасалазин.
Едновременното приложение на перорален сулфасалазин и метотрексат при пациенти с ревматоиден артрит не повлиява фармакокинетичните свойства на лекарствата. Съобщава се обаче за повишена честота на стомашно-чревни странични ефекти, особено гадене.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Проучванията на репродукцията при плъхове и зайци не показват увреждане на плода. Публикуваните данни за употребата на сулфасалазин при бременни жени не показват тератогенен риск. Пероралният сулфасалазин инхибира абсорбцията на фолиева киселина и метаболизма и може да причини дефицит на фолиева киселина (вж. Точка 4.4). Съобщени са случаи при деца на деца, лекувани със сулфасалазин по време на бременност, раждащи дефекти на нервната тръба. Ефектът на сулфасалазин върху развитието на този дефект обаче е неизвестен. Тъй като възможността за увреждане на плода не може да бъде напълно изключена, сулфасалазин трябва да се използва по време на бременност, само ако е категорично необходима.
Сулфасалазин и сулфапиридин се намират в ниски нива в кърмата. Трябва да се внимава, особено когато кърмите недоносени бебета или деца с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа. Съобщава се за кървави изпражнения или диария при кърмачета, чиито майки са приемали сулфасалазин. В тези случаи и двете прояви отзвучават след прекратяване на приема на сулфасалазин.
Олигоспермия и безплодие могат да се появят при мъже, лекувани със сулфасалазин. Този ефект отзвучава в рамките на 2-3 месеца след края на лечението.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Ефектът на сулфасалазин върху способността за шофиране и работа с машини не е систематично оценяван.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Страничните ефекти на сулфасалазин са свързани главно с високи нива на сулфапиридин в кръвта, особено при хора, чието разграждане е забавено (бавни ацетилатори). Страничните ефекти са по-чести при пациенти с ревматоиден артрит.
Нежеланите реакции, които могат да се появят по време на лечение със сулфасалазин, се разделят на следните групи според честотата:
* нежелани реакции, наблюдавани по време на постмаркетинговия опит
† Вижте точка 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция на националния център за докладване, изброен в приложение V.
4.9 Предозиране
Както при другите сулфонамиди, гаденето и повръщането са най-честите симптоми на предозиране. Предозирането на сулфасалазин е малко вероятно да доведе до тежка интоксикация, освен при пациенти с бъбречно увреждане.
Лечението е симптоматично и поддържащо - ранно изпразване на съдържанието на стомаха, достатъчно i.v. приложени течности за увеличаване на диурезата, алкализиране на урината чрез i.v. сода бикарбонат. Винаги е необходимо да се мисли за риска от олигурия и анурия. В случай на анурия трябва да се започне диализа; при метхемоглобинемия (цианоза) се прилага метиленово синьо в доза 1-2 mg/kg телесно тегло бавно, интравенозно. Пълната кристална блокада е последвана от катетеризация на тампони и иначе предимно симптоматично лечение. В случай на сулфахемоглобинемия, трансфузията е подходяща.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: чревни противовъзпалителни лекарства, сулфасалазин, ATC код: A07EC01.
Сулфасалазинът се разгражда от бактериите в дебелото черво до два основни метаболита, сулфапиридин и месалазин. Част от общото количество сулфасалазин остава непроменено. И трите компонента имат фармакологични ефекти, по-специално имуномодулиращи, антибактериални и променящи каскадата на арахидоновата киселина и активността на някои ензими. Резултатът е намаляване на активността на някои възпалителни заболявания, а именно улцерозен колит, болест на Crohn и ревматоиден артрит. При ревматоидния артрит ефектът е модифициращ заболяването, като отнема един до три месеца, за да се развие ефектът. Месалазин не се очаква да причини този ефект. Подобрението е показано чрез намаляване на ESR и CRP и значително намаляване на прогресията (индекс на Larsen и Sharp) при пациенти с ранен стадий на заболяването, в сравнение с лечението с плацебо или хидроксихлорохин в продължение на две години. Ползата изглежда се запазва след прекратяване на лечението.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция, биотрансформация и елиминиране
Около 90% от дозата сулфасалазин (SU) попада в дебелото черво, където лекарството се разделя на сулфапиридин (SP) и месалазин (ME) от бактерии. Повечето SP се абсорбират или хидроксилирани, или глюкуронирани и в урината се появява смес от непроменен и метаболизиран SP. Част от ME се поема и ацетилира в стената на дебелото черво, така че основно ацетилираният ME (Ac-ME) се екскретира през бъбреците. SU се екскретира непроменен с жлъчка и урина.
Изследванията със сулфасалазин стомашно-устойчиви таблетки не показват статистически значими разлики в основните параметри в сравнение с еквивалентната доза SU прах, а данните по-долу се отнасят за конвенционалните таблетки. По отношение на употребата на сулфасалазин при чревни заболявания, няма доказателства, че системните нива са някакви клинично значими, освен по отношение на появата на нежелани лекарствени реакции. Нивата на SP над 50/g/ml са свързани със значителен риск от нежелани реакции, особено при бавни ацетилатори. За SU, даван като еднократна перорална доза от 3 g: пиковите нива на SU в плазмата настъпват на 3-5 часа, полуживотът на елиминиране е 5,7 ± 0,7 часа, а времето на абсорбция е 1,5 часа.
По време на поддържащо лечение бъбречният клирънс е 7,2 ± 1,7 ml/min за SU, 9,9 ± 1,9 ml/min за SP и 100 ± 20 ml/min за Ac-ME. Безплатният SP се появява за първи път в плазмата 4.3 часа след еднократна перорална доза с полуживот на абсорбция 2.7 часа. Полуживотът на елиминиране е изчислен на 18 часа. За месалазин в урината се открива само Ac-ME (без ME), ацетилирането в лигавицата на дебелото черво вероятно е широко.
След доза от 3 g SU, времето на абсорбция е 6,1 ± 2,3 часа и плазмените нива са по-малко от 2/g/ml общо ME. Въз основа на тези данни полуживотът на екскреция с урината е 6,0 ± 3,1 часа, а полуживотът на абсорбция е 3,0 ± 1,5 часа. Постоянният бъбречен клирънс е 125 ml/min, съответстващ на GFR.
По отношение на ревматоидния артрит няма налични данни, които да предполагат някакви разлики от горните.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Проведено е 2-годишно проучване за канцерогенност през устата при мъжки и женски плъхове F344/N и мишки B6C3F1. Сулфалазин е тестван при плъхове в дози 84 (496 mg/m 2), 168 (991 mg/m 2) и 337,5 (1991 mg/m 2) mg/kg/ден. При мъжки плъхове се наблюдава статистически значимо увеличение на честотата на папиломи от преходни клетки, инфилтриращи стената на пикочния мехур. 2 (4%) от женски плъхове, получаващи 337,5 mg/kg, са имали папилом от преходни клетки, инфилтриращи бъбреците. Повишената честота на неоплазии на пикочния мехур и бъбреците при плъхове също е свързана с по-високо образуване на камъни в бъбреците и преходна клетъчна епителна хиперплазия. В проучването сулфасалазинът е тестван при мишки в дози 675 (2025 mg/m 2), 1350 (4050 mg/m 2) и 2700 (8100 mg/m 2) mg/kg/ден. Честотата на хепатоцелуларен аденом или карцином е значително по-висока при мъжки и женски мишки, отколкото при контролите при всички тествани дози.
Сулфасалазинът не е мутагенен при теста за бактериална мутагенност (тест на Ames) или при генетичния тест HGPRT за лимфомни клетки при мишки L51784. Въпреки това, сулфасалазин показва неясен мутагенен отговор при микроядрен тест за костен мозък на плъхове и мишки и при тест за периферни червени кръвни клетки на мишки, както и при обмен на сестрински хроматиди, хромозомни аберации, както и при микроядрен тест на човешки лимфоцити.
При репродуктивни проучвания при плъхове в дози от 800 mg/kg/ден (4800 mg/m 2) се наблюдава нарушена плодовитост при мъжете. Олигоспремия и безплодие са съобщени при мъже, лекувани със сулфасалазин. Тези ефекти изчезват след спиране на лечението.