Одобрен текст към решението за прехвърляне, ev. №: 2018/03581-TR 2017/00279-Z
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
прах за инжекционен/инфузионен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всеки флакон съдържа 1 g цефоперазон (като цефоперазон, натриева сол) и 1 g сулбактам (като сулбактам, натриева сол).
1 g цефоперазон отговаря на 1,034 g цефоперазон натрий.
1 g сулбактам съответства на 1,094 g сулбактам натрий.
Всеки флакон съдържа 5,5 mmol (126 mg) натрий.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Прах за инжекционен/инфузионен разтвор
Бял до почти бял прах
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
SULCEF (сулбактам/цефоперазон) е показан за лечение на следните инфекции, причинени от чувствителни микроорганизми:
· Инфекции на дихателните пътища (горни и долни)
· Инфекции на пикочните пътища (горни и долни)
· Перитонит, холецистит, холангит и други интраабдоминални инфекции
· Инфекции на кожата и меките тъкани
· Инфекции на костите и ставите
· Възпалителни заболявания на малкия таз, ендометрит, гонорея и други инфекции на гениталиите
Поради широкия спектър на действие на сулбактам/цефоперазон, повечето инфекции могат да бъдат адекватно лекувани с този антибиотик като монотерапия. Въпреки това, сулбактам/цефоперазон може да се прилага едновременно с други антибиотици, ако е показана такава комбинация. Ако аминогликозидите се прилагат едновременно (вж. Точка 6.2, Аминогликозиди), по време на лечението трябва да се проследява бъбречната функция (вж. Точка 4.2, Бъбречно увреждане).
Трябва да се обърне внимание на официалните указания относно подходящата употреба на антибактериални средства.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Употреба при възрастни
Препоръчителните дневни дози за възрастни са:
Обща доза (g)
Дозов еквивалент на сулбактам + цефоперазон
Общ обем на приготвения разтвор (ml)
Максимална крайна концентрация (mg/ml)
Обичайната доза SULCEF за възрастни е 2,0 - 4,0 g/ден (т.е. еквивалентът на дневна активност от 1-2 g цефоперазон), прилагана интравенозно или интрамускулно в равномерно разпределени дози за 12-часов интервал.
При тежки инфекции, които не реагират добре на обичайната доза, дневната доза може да бъде увеличена до 8 g (1: 1) сулбактам/цефоперазон (еквивалентно на 4 g цефоперазон), прилагани интравенозно в същите разделени дози след шест или дванадесет часа. Пациентите, приемащи лекарство 1: 1, могат да получат отделна доза цефоперазон. Препоръчителната максимална дневна доза сулбактам е 4 g (еквивалентно на 8 g сулбактам/цефоперазон).
Чернодробно увреждане
Бъбречна недостатъчност
Режимът на дозиране на сулбактам/цефоперазон трябва да бъде коригиран при пациенти със значително бъбречно увреждане (креатининов клирънс по-малък от 30 ml/min), за да се отчете намаленият клирънс на сулбактам. Пациентите с креатининов клирънс между 15-30 ml/min трябва да получават сулбактам в максимална доза 1 g на всеки 12 часа (максимална дневна доза сулбактам 2 g), докато на пациенти с креатининов клирънс под 15 ml/min трябва да се дава максимум 500 g/мин. mg сулбактам на всеки 12 часа (максимална дневна доза сулбактам 1 g). В някои случаи може да е необходимо да се дава цефоперазон самостоятелно при по-тежки инфекции.
Фармакокинетичният профил на сулбактам се променя значително по време на хемодиализа. По време на диализа плазменият полуживот на цефоперазон е леко съкратен и поради това схемата на дозиране трябва да спазва графика на диализа.
Обичайната доза SULCEF при деца е 40-80 mg/kg/ден (еквивалентно на активността на цефоперазон 20-40 mg/kg/ден) в 2-4 равномерно разпределени дози. При тежки или интензивни инфекции дозата на SULCEF може да се увеличи до 160 mg/kg/ден (еквивалентно на цефоперазон 80 mg/kg/ден) в 2 до 4 равномерно разпределени дози. (вж. точки 4.4 и 5.3)
При новородени през първата седмица от живота лекарството трябва да се дава на интервали от 12 часа. Максималната дневна доза сулбактам в педиатричната практика не трябва да надвишава 80 mg/kg/ден. В случаите, когато е необходима доза цефоперазон по-висока от 80 mg/kg/ден, цефоперазон трябва да се добавя отделно (вж. Точка 4.4).
За периодична инфузия, всеки флакон със SULCEF първо трябва да се разрежда до обем от 8 ml (вж. Точка 6.6), след което полученият разтвор се разрежда допълнително със същия разредител до краен обем от 20 ml. Разтвореният разтвор трябва да се приложи в рамките на 15 до 60 минути, най-малко 3 минути.
За интравенозни инжекции разредете съдържанието на флакона, както е посочено по-горе, с минимум три минути.
При разреждане трябва да се използва стерилна вода за инжекции. При необходимата концентрация на SULCEF 250 mg/ml или по-малко, разреждането трябва да се извърши на два етапа - първо стерилна вода за инжекции, след това 2% разтвор на лидокаин през втория, за да се получи приблизително 0,5% разтвор на лидокаин (вж. Точка 6.2).
4.3 Противопоказания
SULCEF е противопоказан при пациенти с известна алергия към пеницилини, сулбактам, цефоперазон или други цефалоспоринови антибиотици.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Предупрежденията само за сулбактам и цефоперазон се отнасят и за комбинацията от двете вещества.
Съобщава се за тежки и рядко дори фатални реакции на свръхчувствителност (анафилактични реакции) при пациенти, приемащи бета-лактамни антибиотици или цефалоспорини. Подобна реакция е по-вероятно да се появи при лица с анамнеза за свръхчувствителност към голям брой различни алергени. Ако се появи алергична реакция, приложението трябва да се прекрати незабавно и да се започне подходяща терапия.
Тежките анафилактични реакции изискват незабавна адреналинова терапия. При необходимост са показани приложение на кислород, интравенозни кортикоиди и клирънс на дихателните пътища, включително интубация.
Употреба при чернодробно увреждане
Цефоперазон се екскретира до голяма степен с жлъчката. При пациенти с чернодробно заболяване или запушване на жлъчните пътища плазменият полуживот на цефоперазон се удължава и се увеличава бъбречната екскреция. Въпреки това, терапевтичната концентрация на цефоперазон в жлъчката се постига дори при тежка чернодробна дисфункция и в този случай плазменият полуживот се удължава само два до четири пъти.
Корекция на дозата трябва да се прави при пациенти с тежка обструкция на жлъчните пътища, тежко чернодробно заболяване или пациенти с бъбречна недостатъчност едновременно с някое от тези състояния.
Ако се наблюдават както чернодробна, така и бъбречна дисфункция при пациенти, плазмените концентрации на цефоперазон трябва да се проследяват и дозата да се коригира, ако е необходимо. Без стриктно проследяване на серумните концентрации, дозата не трябва да надвишава 2 g цефоперазон дневно в тези случаи.
Съобщавани са сериозни случаи на кръвоизлив, включително фатални случаи при лечение с цефоперазон/сулбактам. Повишен риск може да се наблюдава при пациенти с недохранване, малабсорбция и при пациенти, които се нуждаят от продължително парентерално хранене. Тези пациенти трябва да бъдат наблюдавани за признаци на кървене, тромбоцитопения и хипопротромбинемия. Цефоперазон/сулбактам трябва да се преустанови, ако кървенето продължава, без да е установено друго обяснение. По време на дългосрочна терапия със сулбактам/цефоперазон, както и при други антибиотици, може да възникне нежелано свръхрастеж на резистентни щамове в стомашно-чревния тракт. Ето защо пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани по време на лечението и в това отношение. Както при други системно силно активни лекарства, препоръчително е да се извършва редовно наблюдение за нарушена функция на някои органи, особено бъбреците, черния дроб и хематопоетичната система. Това наблюдение е особено важно при новородени, особено недоносени бебета и кърмачета.
Съобщени са случаи на диария, свързана с C. difficile (CDAD), при почти всички антибиотици, включително SULCEF, и тежестта на диарията може да варира от лека до диария до остър колит. Лечението с антибиотици причинява промени в микробната флора на дебелото черво, които позволяват на C.difficile да се размножава
C. difficile произвежда токсини А и В, които участват в развитието на CDAD. Щамовете C. difficile, продуциращи хипертоксин, причиняват повишена заболеваемост и смъртност, тъй като тези инфекции могат да бъдат устойчиви на антимикробна терапия и да изискват колектомия. CDAD може да се има предвид при всички пациенти с диария след приложение на антибактериални средства. Необходимо е внимателно лечение на анамнезата, тъй като случаи на диария са докладвани повече от два месеца след отнемане на антибиотика.
Цефоперазон не измества билирубина от свързването с плазмените протеини.
Сулбактам/цефоперазон също е ефективен при кърмачета. Неговото приложение при недоносени бебета и новородени не е проучено подробно. Следователно, очакваното съотношение полза/риск от лечението трябва да бъде внимателно обмислено преди приложение на новородени и недоносени бебета (вж. Точка 5.3).
SULCEF съдържа 126 mg натрий на флакон. Това трябва да се има предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ако алкохолът е бил консумиран по време на или в рамките на пет дни от лечението с цефоперазон, са докладвани реакции, които се характеризират с горещи вълни, изпотяване, главоболие и тахикардия. Подобен отговор е докладван и при други цефалоспорини. Поради това пациентът трябва да бъде инструктиран да консумира алкохолни напитки по време на лечението със сулбактам/цефоперазон. Пациенти, които се нуждаят от изкуствено ентерално или парентерално хранене, не трябва да получават разтвори, съдържащи етанол по време на лечението.
Взаимодействия на лабораторни резултати
При измерване на глюкоза в урината с разтвор на Бенедикт или Фелинг може да възникне фалшиво положителна реакция.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Проследяването на ефекта върху репродукцията при плъхове при дози до 10 - по-високи от тези, използвани при хора, не дава доказателства за намалена плодовитост или тератогенни ефекти. Сулбактам и цефоперазон преминават плацентарната бариера. Няма адекватни и контролирани проучвания при бременни жени.
Тъй като резултатите от проучвания върху репродукцията на животни не винаги могат да се считат за предсказуеми за хуманната медицина, SULCEF трябва да се използва по време на бременност само ако е категорично необходима.
Само много малки количества сулбактам и цефоперазон се екскретират в кърмата. Въпреки че екскрецията на двете лекарства в майчиното мляко е много ниска, сулбактам/цефоперазон трябва да се използва с повишено внимание при кърмещи жени.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Клиничният опит със сулбактам/цефоперазон показва, че е малко вероятно да повлияе способността на пациента да шофира или да работи с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Сулбактам/цефоперазон обикновено се понася много добре. Повечето нежелани реакции са леки до умерени по тежест и се понасят добре от пациента, докато продължава лечението.
Събраните клинични находки от сравнителни и несравнителни проучвания с приблизително 2500 пациенти показват следното:
Стомашно-чревни разстройства
Както при другите антибиотици, сулбактамът/цефоперазонът най-често причинява стомашно-чревни странични ефекти. Обикновено диария или разхлабени изпражнения 3,9%, придружени от гадене и повръщане 0,6%.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Както при всички пеницилинови и цефалоспоринови антибиотици, се съобщава за свръхчувствителност, проявяваща се с макулопапулозен обрив 0,6% и уртикария 0,08%. Тези реакции са по-склонни да се появят при пациенти с анамнеза за алергия, особено към пеницилин.
Нарушения на кръвта и лимфната система
След приложение на лекарството се наблюдава леко намаляване на неутрофилите с 0,4% (5/1 131). Както при другите бета-лактамни антибиотици, при продължително приложение може да възникне обратима неутропения от 0,5% (9/1,696). Някои пациенти могат да получат положителен директен тест на Coombs от 5,5% (15/269) по време на лечението. В съответствие с публикуваните литературни данни за цефалоспорини се съобщава за намаляване на хемоглобина с 0,9% (13/1,416) или хематокрит с 0,9% (13/1 409). Съобщава се също за преходна еозинофилия 3,5% (40/1130) и тромбоцитопения 0,8% (11/1,414), както и за хипопротромбинемия 3,8% (10/262).
Общи нарушения и състояния на мястото на приложение
Главоболие 0,04%, треска 0,5%, болка на мястото на инжектиране 0,08% и втрисане 0,04%.
Сулбактам/цефоперазон се понася много добре след интрамускулно приложение. Въпреки това, в редки случаи при този начин на приложение може да се появи краткотрайна преходна болка. Когато се прилага интравенозно чрез i.v. катетърът може, подобно на i.v. приложение на други цефалоспорини и пеницилини, някои пациенти могат да развият 0,1% място на инфузия на флебит.
Лабораторни и функционални изследвания
Преходни увеличения на AST от 5,7% (94/1 638), ALT 6,2% (95/1 529), алкална фосфатаза 2,4% (37/1 518) и билирубин 1,2% (12/1 040).
Следните нежелани реакции са съобщени по време на постмаркетинговия опит:
Общи: анафилактоидна реакция (включително шок)
Съдови нарушения: кръвоизлив (включително фатален), честота: неизвестна (от наличните данни)
Стомашно-чревни: псевдомембранозен колит
Кожни: сърбеж, синдром на Стивънс-Джонсън
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция на националния център за докладване, изброен в приложение V *.
4.9 Предозиране
Налична е малко информация за острата токсичност на хората за цефоперазон и сулбактам. В случай на предозиране могат да се очакват симптоми, които по принцип се влошават от нежеланите реакции, изброени в листовката. Трябва да се вземе предвид фактът, че високите концентрации на β-лактамни антибиотици в цереброспиналната течност могат да причинят неврологични симптоми, включително припадъци.
Тъй като цефоперазон и сулбактам могат да бъдат отстранени от кръвообращението чрез хемодиализа, тази процедура може да се използва за увеличаване на елиминирането на лекарството при пациенти с предозиране с бъбречно увреждане.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антибиотици за системно приложение, цефалоспорини от трето поколение. ATC код: J01DD62
Антибактериалният компонент на комбинацията сулбактам/цефоперазон е цефоперазон, цефалоспорин от трето поколение, който действа върху податливи микроорганизми по време на активната фаза на делене чрез инхибиране на биосинтеза на мукопептид на клетъчната стена.
Sulbactam има свой собствен антибактериален ефект само върху щамовете Neisseriaceae и Acinetobacter. Биохимичните проучвания с безклетъчни бактериални системи обаче показват, че той действа като необратим инхибитор на най-важните бета-лактамази, произведени от щамове, устойчиви на бета-лактамни антибиотици.
Способността на сулбактам да предотвратява разрушаването на цефалоспорини и пеницилини от резистентни микроорганизми е потвърдена в проучвания, използващи резистентни щамове за тези антибиотици. Сулбактамът има значителен синергичен ефект при едновременно приложение с пеницилини и цефалоспорини. Сулбактамът има способността да се свързва с определени свързващи пеницилин протеини, поради което някои щамове, които са чувствителни само към цефоперазон, са още по-чувствителни към сулбактам/цефоперазон.
Комбинацията от сулбактам и цефоперазон е ефективна срещу всички чувствителни на цефоперазон микроорганизми, но освен това има синергичен ефект (до 4-кратно намаляване на MIC при комбиниране на компоненти спрямо специфичен за компонентите MIC) върху различни микроорганизми, по-специално върху:
Комбинацията от сулбактам и цефоперазон е ефективна in vitro срещу широк спектър от клинично важни микроорганизми, като:
Staphylococcus aureus (щамове, произвеждащи и не продуциращи пеницилиназа)
Streptococcus pneumoniae (по-рано Diplococcus pneumoniae)
Streptococcus pyogenes (бетахемолитични стрептококи от група А)
Streptococcus agalactiae (бетахемолитични стрептококи от група В)
Повечето други щамове бетахемолитични стрептококи
Много щамове на Streptococcus faecalis (ентерококи)
Morganella morganii (по-рано Proteus morganii)
Providencia rettgeri (по-рано Proteus rettgeri)
Serratia sp. (включително S. marcescens)
Salmonella и Shigella sp.
Pseudomonas aeruginosa и някои други щамове на Pseudomonas sp.
Грам-отрицателни пръчки (включително Bacteroides fragilis, Fusobacterium sp. И други щамове Bacteroides sp.)
Грам-положителни и грам-отрицателни коки (включително Peptococcus, Peptostreptococcus и Veillonella sp.)
Грам-положителни чукове (включително Clostridium Eubacterium и Lactobacillus sp.)
Следните граници на чувствителност бяха определени за сулбактам/цефоперазон:
Минимална инхибираща концентрация (MIC)
(µg/ml - изразено като концентрация на цефоперазон)
Чувствителност според размера на зоната на диска mm (Kirby-Bauer)