КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Noxafil 300 mg концентрат за инфузионен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всеки флакон съдържа 300 mg позаконазол.
Всеки ml съдържа 18 mg позаконазол.
Помощно вещество с известен ефект:
Всеки флакон съдържа 462 mg (20 mmol) натрий.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Бистра, безцветна до жълта течност.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Концентратът на Noxafil за инфузионен разтвор е показан за лечение на следните гъбични инфекции при възрастни (вж. Точка 5.1):
- инвазивна аспергилоза при пациенти с или непоносимост към резистентно заболяване на амфотерицин В или итраконазол;
- фузариоза при пациенти с рефрактерна болест на амфотерицин В или при пациенти, които не понасят амфотерицин В;
- хрообластомикоза и мицетом при пациенти с рефрактерна болест на итраконазол или при пациенти, които не понасят итраконазол;
- кокцидиоидомикоза при пациенти с рефрактерно на амфотерицин В, итраконазол или флуконазол заболяване или при пациенти с непоносимост към тези лекарства.
Огнеупорен се определя като прогресиране на инфекцията или неспособност за потискане на инфекцията след минимум 7 дни приложение на терапевтични дози ефективна противогъбична терапия.
Концентрат Noxafil за инфузионен разтвор е показан и за профилактика на инвазивни гъбични инфекции при следните пациенти:
- пациенти, получаващи химиотерапия за индукция на ремисия при остра миелобластна левкемия (AML) или миелодиспластични синдроми (MDS), за които се очаква да развият дългосрочна неутропения и които са изложени на висок риск от развитие на инвазивни гъбични инфекции;
- реципиенти на трансплантация на хематопоетични стволови клетки (HSCT), подложени на високи дози имуносупресивна терапия за присаждане срещу гостоприемник (GVHD) и с висок риск от развитие на инвазивни гъбични инфекции.
За употреба при орофарингеална кандидоза, моля обърнете се към Кратката характеристика на продукта на перорална суспензия Noxafil.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението трябва да започне от лекар с опит в лечението на гъбични инфекции или в поддържащо лечение на високорискови пациенти, при които позаконазол е показан като профилактика.
Noxafil се предлага и за перорално приложение (Noxafil стомашно-устойчиви таблетки 100 mg и перорална суспензия 40 mg/ml). Веднага след като състоянието на пациента позволява, се препоръчва преминаване към перорално приложение (вж. Точка 4.4).
Препоръчителната доза е дадена в таблица 1.
маса 1. Препоръчителна доза, както е посочено
| Индикация | Доза и продължителност на лечението (вижте раздел 5.2) |
| Рефрактерни инвазивни гъбични инфекции (IFI)/пациенти с IFI с непоносимост към лечение от първа линия | Натоварваща доза Noxafil 300 mg два пъти дневно през първия ден, последвана от 300 mg веднъж дневно. Продължителността на лечението трябва да се основава на тежестта на основното заболяване, възстановяване от имуносупресия и клиничен отговор. |
| Профилактика на инвазивни гъбични инфекции | Натоварваща доза Noxafil 300 mg два пъти дневно през първия ден, последвана от 300 mg веднъж дневно. Продължителността на лечението се основава на възстановяване от неутропения или имуносупресия. При пациенти с AML или MDS, профилактиката с Noxafil трябва да започне няколко дни преди очакваното начало на неутропения и да продължи 7 дни, след като броят на неутрофилите се повиши над 500 клетки на mm3. |
Noxafil трябва да се прилага чрез централен венозен комплект, включително централен венозен катетър или периферно поставен централен катетър (PICC), като бавна интравенозна инфузия за приблизително 90 минути. Концентратът на Noxafil за инфузионен разтвор не трябва да се дава като болус.
Ако няма централен венозен катетър, може да се направи единична инфузия през периферен венозен катетър. Ако се влива чрез периферен венозен катетър, той трябва да се прилага за около 30 минути (вж. Точки 4.8 и 6.6).
Специални групи пациенти
Бъбречна недостатъчност
При пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 28 дни. Данните за безопасност при възрастните хора са ограничени.
Най-често съобщаваната нежелана реакция (> 25%) с поява по време на интравенозната фаза на позаконазол 300 mg веднъж дневно е диария (32%).
Най-честата нежелана реакция (> 1%), водеща до прекратяване на приложението на позаконазол 300 mg веднъж дневно, е AML (1%).
Табличен списък на нежеланите реакции
В рамките на класовете на органна система нежеланите реакции са изброени под честота, като се използват следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до 0,06 mg/l
Понастоящем данните са недостатъчни за установяване на клинични гранични стойности за други видове Candida.
Комбинация с други противогъбични лекарства
Използването на комбинирана противогъбична терапия не трябва да намалява ефикасността на позаконазол или друго лечение; понастоящем обаче няма клинични доказателства, че комбинираната терапия осигурява повишена полза.
Резюме на свързващото проучване на позаконазолов концентрат за инфузионен разтвор
Проучване 5,520 е несравнимо многоцентрово проучване, проведено за оценка на фармакокинетичните свойства, безопасността и поносимостта на позаконазолов инфузионен концентрат.
Проучване 5520 включва общо 279 субекта, от които 268 са получили поне една доза позаконазолов концентрат за инфузионен разтвор. Кохорта 0 е предназначена за оценка на поносимостта на единична доза позаконазолов инфузионен концентрат, прилагана с централен комплект.
Популацията от кохорти 1 и 2 включва тези с AML или MDS, които наскоро са били подложени на химиотерапия и са развили или се очаква да развият значителна неутропения. В кохорти 1 и 2 бяха оценени две различни дозови групи: 200 mg два пъти дневно на 1 ден, последвани от 200 mg веднъж дневно (кохорта 1) и 300 mg два пъти дневно на 1 ден, последвани от 300 mg веднъж дневно (кохорта 2) .
Популацията в Кохорта 3 включва: 1) пациенти с AML или MDS, които наскоро са получавали химиотерапия и са развили или се очаква да развият значителна неутропения, или 2) пациенти, които са претърпели HSCT и са получили имуносупресивна терапия за профилактика или лечение на GVHD. Този тип пациенти са били проучвани преди това в основно контролирано проучване на позаконазол перорална суспензия. Въз основа на резултатите от фармакокинетиката и безопасността в кохортите 1 и 2, всички субекти в кохортата са получавали 3300 mg два пъти дневно на 1 ден, последвани от 300 mg веднъж дневно.
Общото население е имало средна възраст от 51 години (диапазон = 18-82 години), 95% са били бели, основната етническа група не е испанци или латиноамериканци (92%) и 55% са мъже. Проучването лекува 155 пациенти (65%) с AML или MDS и 82 субекта (35%) с HSCT за първично заболяване при влизане в проучването.
На 1-ви ден и в стационарно състояние на 14-ия ден, серийни фармакокинетични проби бяха събрани от всички субекти в кохорти 1 и 2 и на 10-ия ден от подгрупа от субекти кохорта 3. Този сериен фармакокинетичен анализ показа, че 94% от пациентите, лекувани с 300 mg веднъж дневно се постига Cav в стационарно състояние в диапазона 500 - 2500 ng/ml. [Cav е средната стационарна концентрация на позаконазол, изчислена като AUC/интервал на дозиране (24 часа).] Тази експозиция е избрана въз основа на фармакокинетиката/фармакодинамиката на позаконазол перорална суспензия. Субектите, получаващи 300 mg веднъж дневно, са постигнали средно Cav от стабилно състояние от 1500 ng/ml.
Резюме на проучванията на позаконазол перорална суспензия
В несъпоставимо спасително проучване, позаконазол 800 mg/ден перорална суспензия се оценява на разделени дози за лечение на инвазивна аспергилоза при пациенти с рефрактерно заболяване на амфотерицин В (включително липозомни формулировки) или итраконазол. Клиничните резултати бяха сравнени с резултатите от външна контролна група, получени чрез ретроспективен преглед на медицинските досиета. Външната контролна група включваше 86 пациенти, лекувани с налично лечение (както е описано по-горе), предимно по едно и също време и на същите места като пациентите, лекувани с позаконазол. По-голямата част от случаите на аспергилоза се считат за неустойчиви на предходното лечение както в групата на позаконазол (88%), така и в групата на външния контрол (79%).
Както е показано в таблица 3, успешен отговор (пълен или частичен) в края на лечението се наблюдава при 42% от пациентите, лекувани с позаконазол, в сравнение с 26% във външната група. Това обаче не е бъдещо, рандомизирано, контролирано проучване и следователно всички сравнения с външната контролна група трябва да се разглеждат с повишено внимание.
Таблица 3. Обща ефикасност на позаконазол перорална суспензия в края на лечението на инвазивна аспергилоза в сравнение с външна контролна група
| Позаконазол под формата на перорална суспензия | Външна контролна група | |||
| Общ отговор | 45/107 (42%) | 22/86 (26%) | ||
| Успех по вид Всички микологично потвърдени видове Aspergillus3 | 34/76 | (45%) | 19/74 | (26%) |
| A. fumigatus | 12/29 | (41%) | 12/34 | (35%) |
| A. flavus | 10/19 | (53%) | 3/16 | (19%) |
| A. terreus | 4/14 | (29%) | 2/13 | (15%) |
| А. нигер | 3/5 | (60%) | 2/7 | (29%) |
3 Включва други, по-рядко срещани видове или непознати видове
11 от 24 пациенти с доказана или подозирана фузариоза са били успешно лекувани с позаконазол 800 mg/ден перорална суспензия в разделени дози със средна стойност от 124 дни и до 212 дни. От осемнадесет пациенти, които не са понасяли амфотерицин В или итраконазол или са имали инфекции, рефрактерни на тези лекарства, седем пациенти са класифицирани като реагиращи.
9 от 11 пациенти са били успешно лекувани с позаконазол 800 mg/ден перорална суспензия в разделени дози със средна стойност от 268 дни и до 377 дни. Петима от тези пациенти са имали хромобластомикоза, причинена от Fonsecaea pedrosoi, а 4 са имали мицетом, причинен най-вече от видове Madurella.
11 от 16 пациенти са били лекувани успешно (в края на лечението с пълно или частично разрешаване на признаци и симптоми, налични в началото на лечението) с позаконазол 800 mg/ден перорална суспензия в разделени дози със средна доза от 296 дни и до 460 дни.
Профилактика на инвазивни гъбични инфекции (IFI) (проучвания 316 и 1 899)
Проведени са две рандомизирани, контролирани проучвания за профилактика при пациенти с висок риск от развитие на инвазивни гъбични инфекции.
Проучване 316 е рандомизирано, двойно-сляпо проучване на позаконазол перорална суспензия (200 mg три пъти дневно) в сравнение с флуконазол капсули (400 mg веднъж дневно) при алогенни реципиенти на трансплантирани хематопоетични стволови клетки с трансплантация на присадка срещу гостоприемник, GVHD) . Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на доказани/прогнозирани IFI на седмица 16 след рандомизиране, както е определено от независим, заслепен, външен експертен панел. Ключовата вторична крайна точка е честотата на доказани/прогнозирани IFI по време на периода на лечение (от първата доза до последната доза от изследваното лекарство + 7 дни). По-голямата част (377/600, [63%]) от записаните пациенти са имали остър GVHD 2 или 3 степен или хронична екстензивна GVHD (195/600, [32,5%]) на изходно ниво. Средната продължителност на лечението е 80 дни за позаконазол и 77 дни за флуконазол.
Проучване 1,899 е рандомизирано, сляпо проучване на позаконазол перорална суспензия (200 mg три пъти дневно) спрямо флуконазол суспензия (400 mg веднъж дневно) или итраконазол перорален разтвор (200 mg два пъти дневно) при пациенти с неутропения, получаващи цитотоксична химиотерапия за лечение на остър миелобластен левкемия или миелодиспластични синдроми. Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на доказани/прогнозирани IFI, определени от независим, заслепен, външен експертен панел по време на периода на лечение. Ключовата вторична крайна точка е честотата на доказани/прогнозирани IFI 100 дни след рандомизацията. Най-често срещаното основно заболяване е новодиагностицирана остра миелобластна левкемия (435/602, [72%]). Средната продължителност на лечението е 29 дни за позаконазол и 25 дни за флуконазол/итраконазол.
И в двете проучвания за профилактика най-честата пробивна инфекция е аспергилозата. За резултатите от двете проучвания вижте таблици 4 и 5. Пробивните инфекции, дължащи се на Aspergillus, са по-рядко срещани при пациенти, получаващи профилактична терапия с позаконазол, в сравнение с контролните пациенти.
Таблица 4. Резултати от клинични проучвания за профилактика на инвазивни гъбични инфекции
| Проучване | Позаконазол под формата на перорална суспензия | Контрол | Стойността на p |
| Пропорция (%) от пациентите с доказана/подозирана IFI | |||
| Период по време на лечението | |||
| 1 899д | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316д | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Фиксиран период | |||
| 1 899д | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316д | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
ГРИП = флуконазол; ITZ = итраконазол; POS = позаконазол. a: ГРИП/ITZ (1,899); ГРИП (316)
б: В проучване 1,899, това беше времето от рандомизирането до последната доза на изследваното лекарство плюс 7 дни; в проучване 316, това беше времето от първата доза до последната доза от изследваното лекарство плюс 7 дни.
c: В проучване 1,899, това беше времето от рандомизацията до ден 100 от рандомизацията; в проучване 316, това беше времето от изходното ниво до ден 111 от изходното ниво.
d: Всички рандомизирани пациенти e: Всички лекувани пациенти
Таблица 5. Резултати от клинични проучвания за профилактика на инвазивни гъбични инфекции
| Проучване | Позаконазол под формата на перорална суспензия | Контрол |
| Пропорция (%) от пациентите с доказана/подозирана аспергилоза | ||
| Период по време на лечението | ||
| 1 899д | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316д | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Фиксиран период | ||
| 1 899д | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| Проучване | Позаконазол под формата на перорална суспензия | Контрол |
| Пропорция (%) от пациентите с доказана/подозирана аспергилоза | ||
| 316д | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
ГРИП = флуконазол; ITZ = итраконазол; POS = позаконазол. a: ГРИП/ITZ (1,899); ГРИП (316)
б: В проучване 1,899, това беше времето от рандомизирането до последната доза на изследваното лекарство плюс 7 дни; в проучване 316, това беше времето от първата доза до последната доза от изследваното лекарство плюс 7 дни.
c: В проучване 1,899, това беше времето от рандомизацията до ден 100 от рандомизацията; в проучване 316, това беше времето от изходното ниво до ден 111 от изходното ниво.
d: Всички рандомизирани пациенти e: Всички лекувани пациенти
В проучване 1,899 се наблюдава значително намаляване на смъртността от всички причини в полза на позаконазол [POS 49/304 (16%) спрямо FLU/ITZ 67/298 (22%); р = 0,048]. Въз основа на оценките на Kaplan-Meier, вероятността да оцелеят до 100-ия ден след рандомизацията е значително по-висока при пациенти, лекувани с позаконазол; това подобрение в преживяемостта беше демонстрирано, когато в анализа бяха включени всички причини за смърт (p = 0,0354), както и смъртни случаи, свързани с IFI (p = 0,0209).
В проучване 316 общата смъртност е сходна (POS 25%; FLU 28%); обаче делът на смъртните случаи, свързани с IFI, е значително по-нисък в POS групата (4/301) в сравнение с групата на FLU (12/299; p = 0,0413).
Няма опит с позаконазолов концентрат за инфузионен разтвор при педиатричната популация.
Шестнадесет пациенти на възраст от 8 до 17 години са били лекувани с позаконазол 800 mg/ден перорална суспензия в проучване на инвазивни гъбични инфекции. Въз основа на наличните данни от 16 от тези педиатрични пациенти, профилът на безопасност изглежда подобен на този при пациенти на възраст ≥ 18 години.
В допълнение, дванадесет пациенти на възраст 13-17 години са получавали позаконазол 600 mg/ден като перорална суспензия за профилактика на инвазивни гъбични инфекции (проучвания 316 и 1 899). Профил на безопасност при тези пациенти на 98% от възрастта), главно серумен албумин.
Позаконазол няма значими циркулиращи метаболити. От циркулиращите метаболити, повечето са позаконазол глюкуронидни конюгати с наблюдаван само малък брой окислителни метаболити (медиирани от CYP450). Метаболитите, екскретирани с урина и фекалии, представляват приблизително 17% от приложената радиоактивно маркирана доза позаконазол перорална суспензия.
Позаконазол се елиминира бавно със среден полуживот (t½) 27 часа и среден клирънс 7,3 l/h след доза от 300 mg концентрат за инфузионен разтвор. След приложение на 14С-позаконазол като перорална суспензия, радиомаркираната доза се възстановява главно във фекалиите (77% от радиоактивно маркираната доза), като основното съединение е основният компонент (66% от радиомаркираната доза). Бъбречната екскреция е незначителен начин на елиминиране, като 14% от радиоактивно маркираната доза се екскретира в урината (96% (коефициент на вариация)] в сравнение с други бъбречни групи [CV Контакт Общи условия Помощ Обратна връзка Поверителност Бисквитки