свързани

  • елементи
  • абстрактно
  • Въведение
  • резултатът
  • Резултати от дълголетието
  • Метаболитни маркери за дълголетие
  • Метаболитни маркери за болестни заболявания и смъртност от всички причини
  • Метаболитни маркери на профилите на дълголетие и заболеваемост
  • Метаболитни маркери за дълголетие и сърдечно-съдово здраве
  • Пътен анализ
  • дискусия
  • методи
  • Проби за изследване
  • Оценка на дълголетието и свързаните с него резултати
  • Оценка на сърдечно-съдовото здраве
  • Профилиране на метаболит
  • Статистически анализ
  • Повече информация
  • История на промените
  • Допълнителна информация
  • PDF файлове
  • Допълнителна информация
  • Excel файлове
  • Допълнителна информация 1
  • Допълнителна информация 2
  • Коментари

елементи

  • Сърдечно-съдови заболявания
  • Здравни изследвания
  • метаболомика
  • Погрешността на тази статия е публикувана на 21 май 2015 г.

Тази статия е актуализирана

абстрактно

Промените в експериментите засягат жизнеспособността на експерименталните модели, но липсват данни за хора. Тук използваме течна хроматография/масспектрометрия, за да определим количествено 217 плазмени метаболити и да изследваме връзката им с дълголетието в голяма кохорта мъже и жени, наблюдавани до 20 години. Установихме, че по-високите концентрации на междинното съединение на лимонената киселина, изоцитрата и жлъчната киселина, таурохолат, са свързани с по-ниска вероятност за дълголетие, което се определя като достигане на възраст от 80 години. По-високите концентрации на изоцитрат, но не и на таурохолат, също са свързани с влошаване на сърдечно-съдовото здраве на изходно ниво, както и с риск от бъдещи сърдечно-съдови заболявания и смърт. Нито един от идентифицираните метаболити не е свързан с риск от рак. Нашите открития показват, че някои, но не всички, метаболитни пътища, свързани с дълголетието на човека, са свързани с риск от често срещани причини за смърт.

Тъй като човешкият метаболом е динамичен и непрекъснато се променя, първоначално имаше опасения, че откриваеми промени за определен период от време не е задължително да са свързани с клинични резултати години по-късно. Неотдавнашно проучване в големи кохорти обаче показва, че промените в циркулиращите концентрации на различни полярни и липидни метаболити могат да предскажат развитието на специфичен за дадено заболяване фенотип, като сърдечно-съдови заболявания или диабет или рак, дори десет години или повече след метаболитния профил първоначално е заловен. 13, 14, 15, 16, 17. Тези открития предполагат, че профилирането на метаболитите също може да помогне за идентифицирането на пътища, свързани с общото оцеляване и дълголетие.

За тази цел извършихме изследване, базирано на метаболомика с висока производителност, в две добре фенотипизирани кохорти на възрастни на средна възраст и по-възрастни. Ние се опитахме да идентифицираме циркулиращите метаболитни профили, свързани с бъдещото дълголетие, и оценихме дали идентифицираните метаболити са свързани със сърдечно-съдови или ракови рискове. Открихме полярни съединения и липидни аналити, свързани с дълголетието, включително междинни продукти от цикъла на лимонената киселина и таурохолат на жлъчните киселини. Само междинните продукти в цикъла на лимонената киселина са свързани със сърдечно-съдов риск, а рискът от рак е свързан с дългосрочни метаболити, което предполага, че някои метаболитни пътища за дълголетие при хората са различни от тези, участващи в развитието на често срещани заболявания.

резултатът

Резултати от дълголетието

Извършихме профилиране на метаболит върху плазмени проби, взети от 2327 участници в проучването на потомството във Фрамингъм, които бяха подложени на рутинно тестване между 1991 и 1995 г. От тази проба от изследване „източник“, подгрупа от 647 субекта имаше шанс да достигне 80 години до края на период на проследяване на 31 декември 2010 г. (допълнителна снимка 1). Приблизително половината от участниците в изследването са жени (Таблица 1). От лица с вероятност да достигнат 80-годишна възраст, 79% са успели в това отношение (N = 514). От тези, които са постигнали дълголетие, 73% (N = 377) никога не са развили сърдечно-съдови заболявания, а 25% (N = 126) са развили сърдечно-съдови заболявания след 70-годишна възраст (допълнителна таблица 1). Като цяло 73% (N = 376) са достигнали 80-годишна възраст без рак и 54% (N = 275) са живели до 80-годишна възраст, без да развият сърдечно-съдови заболявания или рак.

Маса в пълен размер

Метаболитни маркери за дълголетие

Маса в пълен размер

Метаболитни маркери за болестни заболявания и смъртност от всички причини

Във втората фаза на анализите изследвахме дали дългосрочните метаболити също са свързани със смъртност от всички причини, сърдечно-съдов риск и риск от рак в пълната извадка (N = 2,327). В тези анализи е използван коригиран с Bonferroni праг на P от 0,004, за да се отчетат многократни тестове върху 12 метаболита, открити във връзка с дълголетието при първичните анализи (0,05/12). През целия период на проследяване от 16, 7 ± 3, 6 години, са настъпили общо 439 смъртни случая за всички причини. В многовариантни анализи, коригиращи възраст, пол, индекс на телесна маса, систолично кръвно налягане, антихипертензивна терапия, диабет, тютюнопушене и общ/липопротеинов холестерол с висока плътност, наблюдавахме номинални до значими асоциации на аконитат (P = 0,007), изоцитрат (P 0,41) за всички). От останалите метаболити, идентифицирани във връзка с дълголетието в основните анализи (Таблица 2), нито един не прави значителна разлика между профилите на заболеваемост при лица, живеещи на възраст под 80 години (данните не са показани).

Средните и полустойностите на избрани стойности на логаритмични метаболити са дадени в профила на заболеваемост в пробата от първостепенното проучване (N = 647). Сред индивидите, живеещи на ~ 80 години, логарит (P = 0,004), log изоцитрат (P = 0,005) и логарат (P = 0,012) са значително по-високи при тези, които някога са развивали сърдечно-съдови заболявания, в сравнение с тези без сърдечно-съдови заболявания ( а, ° С, д ). Тези метаболити не правят разлика между индивидите въз основа на заболеваемостта от рак ( б, д, е ). Сравненията бяха направени с помощта на t-тестове.

Изображение в пълен размер

Метаболитни маркери за дълголетие и сърдечно-съдово здраве

Средните сърдечно-съдови и вторични резултати се отчитат, като се използва тетрил на избрани аналити във второфазна извадка от проучване (N = 2,327) и по пол, където по-висок резултат показва по-идеално сърдечно-съдово здраве. Анализаторите бяха избрани въз основа на връзките им с дълголетието в основната извадка на изследването (N = 647).

Изображение в пълен размер

Пътен анализ

Нашите общи резултати идентифицират свързаните с дълголетието метаболити чрез потенциално различни пътища (Фиг. 3а). Поради това използвахме топологичен анализ на метаболомичните пътища, за да оценим относителната важност на свързаните с дълголетието метаболити и пътищата, които те представляват (MetPA, Едмънтън, Канада) 18. Въз основа на съществуващите данни на Homo sapiens, налични от базата данни KEGG, резултатите от тези анализи са подробно описани в Допълнителна таблица 7 и сочат към потенциалното относително значение на няколко различни пътя (Фигура 3b).

Събраните резултати от настоящото проучване показват, че по-високите нива на циркулация на някои междинни продукти от цикъла на лимонената киселина (изоцитрат, аконитат и малат) са свързани с по-кратки срокове на живот поради повишен сърдечно-съдов риск, докато повишеният таурохолат е свързан с по-кратък живот, независимо от съпътстващите асоциации с основните заболявания. болест а ). Анализът на топологията на метаболомичния път подчертава потенциалното значение на различните пътища, включващи човешкия метаболом, които в настоящото проучване са представени от дългосрочни метаболити ( б ).

Изображение в пълен размер

дискусия

Последните проучвания се стремят да идентифицират генетични, както и фактори на околната среда, които влияят на човешкия живот В продължение на тази предишна работа, ние идентифицирахме високопроизводителни плазмени метаболити, профилиращи „сигнатури“ на биохимичната активност, които могат да отразяват комбинираното влияние на ендогенни и екзогенни детерминанти - и предлагат прозрение за потенциалните пътища, допринасящи за дълголетието сред амбулаторните пациенти, живеещи в общността. Използвайки този подход, ние идентифицирахме метаболити, които преди това не са били свързани с жизнеспособността на човека. Тъй като сърдечно-съдовите заболявания остават далеч водещата причина за смърт в света 19, поддържането на сърдечно-съдовото здраве през целия живот изглежда благоприятства дълголетието 20. Следователно, ние също оценихме връзката между плазмените метаболити и способността да поддържаме сърдечно-съдовото здраве.

В нашето проучване избраните междинни продукти от цикъла на лимонената киселина са свързани с по-лошо сърдечно-съдово здраве и намалена жизнеспособност. Въпреки че данните при хората са ограничени, значително количество експериментални данни в няколко моделни системи са включили функцията на цикъла на лимонената киселина при регулирането на жизнеспособността на няколко моделни организма. При дрождите експресията на гени и активността на цикъла на лимонената киселина се увеличават в среда с повишена жизнеспособност 21, 22. При дрозофила намалената генна експресия на Indy (транспортер на плазмена мембрана за междинни продукти от цикъла на лимонената киселина) удължава живота 23, 24. Утаените хомолози на Indy също са свързани с продължителна жизнеспособност на мишките C. elegans и ограничени фенотипове на хранене 25, 26, 27. В допълнение, гените на цикъла на лимонената киселина се регулират при дълготрайните джуджета Ames и Little Mice 28 и функцията на цикъла на лимонената киселина се запазва, а не намалява с остаряването при дълготрайни плъхове в сравнение с краткотрайните кафяво-норвежки щамове .

Други метаболити, свързани с по-добро сърдечно-съдово здраве и повишено дълголетие, включват LPC 22: 6. Този липофосфолипид, съдържащ докозахексаенова киселина, е свързан с повишен прием на риба 43 и намален риск от развитие на диабет 14, но преди това не е бил свързан с дълголетието. Нашето проучване също така идентифицира таурохолат като показател за дълголетието на човека. С всеки 1 sd увеличение на дендаурохолат вероятността за постигане на жизнеспособност намалява с почти 40%. Таурохолатът е конюгат на жлъчна киселина с холева киселина и таурин и експериментални проучвания показват, че тауринът намалява риска от хипертония, инсулт и други атеросклеротични заболявания 44. Интересното е, че повишеният таурохолат е свързан с намалена жизнеспособност при липса на връзка с риска от сърдечно-съдови заболявания или рак. Това откритие предполага, че някои жлъчни киселини могат да представляват път към дълголетието, несвързан със сърдечно-съдови или рак риск сам по себе си. .

Понастоящем жлъчните киселини са признати като сигнални молекули, които регулират не само хомеостазата на холестерола, но и метаболизма на глюкозата и енергията 45, 46. Доказано е, че жлъчните киселини индуцират енергийни разходи, намаляват телесното тегло и повишават глюкозния толеранс чрез активиране на TGR5, G-свързан рецептор, експресиран в кафява мастна тъкан и мускулна тъкан 47, 48. В допълнение, чревна инфузия на таурохолат се наблюдава при животински модел, което значително увеличава активирането на сигналния път 49 Akt, което е определящ фактор за клетъчното стареене 50, 51. Тъй като жлъчните киселини участват активно в регулирането на собствения си синтез чрез ентерохепатална циркулация, не е добре известно до каква степен по-високите или по-ниските нива на циркулиращ плазмен таурохолат отразяват общата активност на жлъчната киселина. Необходими са допълнителни изследвания, за да се разбере по-добре връзката между метаболизма на таурохолатите и дълголетието на човека.

Накратко, няколко полярни съединения и липидни аналити са свързани с дълголетието в нашата кохорта на голямата общност. Цикълът на лимонената киселина, междинен продукт, изоцитрат и жлъчна киселина, таурохолат, показват особено значителни връзки за дълголетие. По-ниските нива на циркулиране на изоцитрат и други междинни продукти от цикъла на лимонената киселина са свързани не само с дълголетието, но и с идеалното сърдечно-съдово здраве в началото, по-нисък риск от сърдечно-съдови събития през периода на проследяване и по-вероятно да се постигне дълголетие без сърдечно-съдови заболявания болест. Тези открития показват, че промените в активността на цикъла на лимонената киселина са свързани с дълъг живот на живота, поне отчасти с повишен риск от сърдечно-съдови заболявания. За разлика от това, е доказано, че таурохолатът е значително свързан с дълголетието при липса на каквато и да било връзка със сърдечно-съдови или рак. По този начин нашите данни показват, че някои, но не всички, метаболитни пътища, свързани с дълголетието на човека, са свързани с риск от често срещани причини за смърт.

методи

Проби за изследване

През 1971 г. проучване на потомството на Фрамингъм включва 5 124 индивида в проспективно кохортно проучване, основано на общността, както е описано по-рано 53. Всички участници в проучването бяха проследявани дългосрочно от тримесечни изпити. Плазмени проби от общо 2 526 участници от петия преглед (1991-1995 г.) бяха анализирани чрез профилиране на метаболит. След изключване на 90 пациенти с преобладаващо сърдечно-съдово заболяване и 109 с липсващи клинични ковариати, общо 2327 участници са разполагали с пълна информация въз основа на медицинската история на лекаря, физикалния преглед и рутинните лабораторни тестове. Тези индивиди формират извадката от източника на изследването. От тази извадка от ресурси 647 участници участваха в петия тест в деня, който позволи на 80-годишна възраст да достигне края на периода на наблюдение (31 декември 2010 г.). Тези индивиди формират пробно проучване за първия етап от откриването на метаболита. Всички участници предоставиха писмено информирано съгласие. Всички протоколи от изследването са одобрени от Институцията за институционален преглед на Медицинския център в Бостън.

Избрани констатации от Framingham бяха изследвани за репликация в сърдечно-съдовата кохорта от проучването MDC, като бяха изследвани 6 103 индивида, първоначално записани между 1991 и 1996 г. като част от дългосрочна популационна епидемиологична кохорта. Всички участници, които участваха в първото проучвателно посещение, бяха подложени на стандартизиран физически преглед и медицинска история и рутинни лабораторни изследвания. Общо 791 участници предоставиха плазмени проби на гладно, които бяха подложени на профилиране на метаболит, използвайки поне един от трите основни метода за профилиране, описани тук (за идентифициране на полярни положителни, полярно отрицателни или липидни съединения) 54. От тази проба, след изключване на субекти с анамнеза за сърдечно-съдови заболявания или липсващи данни за ковариация, се установи, че плазмените проби от общо 325 субекта са подложени на профилиране на метаболит, като се използват и трите абсолютно същите метода на профилиране, използвани в анализите на Framingham; тези индивиди първоначално са били избрани от по-голямо проучване на MDC като част от предварително докладвано проучване за контрол на диабета 13. Всички протоколи от проучването са одобрени от Институционалния съвет за преглед на университета в Лунд в Швеция. Всички участници предоставиха писмено информирано съгласие.

Оценка на дълголетието и свързаните с него резултати

Оценка на сърдечно-съдовото здраве

Профилиране на метаболит

Статистически анализ

За да проучим степента, до която дългосрочните аналити също са свързани с дългосрочни резултати (т.е. смъртност от всички причини, сърдечно-съдови заболявания и рак) в основните анализи, ние използвахме коригиран от Bonferroni праг на P от 0,004 (0,05/12) по отношение на броя на аналитите (N = 12), намерени във връзка с дълголетието при първичните анализи.

Всички анализи бяха извършени с помощта на SAS, версия 9.3 (SAS Institute, Cary, NC). Графичните дисплеи са създадени с помощта на R v2.15.2 (R Development Core Team, Виена, Австрия).

Повече информация

Кодове за достъп: Данните за взаимодействие между генотип и фенотип се съхраняват в базата данни за генотип и фенотип (dbGaP) под кодове за достъп pht002234.v3.p7, pht002566.v2.p7, pht002343.v2.p7, pht002567.v2.p7., Pht002565.v2.p7 и pht002894.v1.p7.

Как да цитирам тази статия: Cheng, S. et al. Характерните метаболомични подписи са свързани с дълголетието при хората. Нат. Общ. 6: 6791 doi: 10, 1038/ncomms7791 (2015).