индуцирана

  • елементи
  • абстрактно
  • Заден план:
  • методи:
  • резултатите:
  • заключение:
  • Основното
  • резултатът
  • Разпределение на генотипа при пациенти със и без хипербилирубинемия
  • Характеристики на пациенти със и без хипербилирубинемия
  • дискусия
  • заключение
  • методи
  • пациенти
  • AE рейтинг
  • Анализ на последователността UGT1A1
  • Статистически анализ
  • Отчет за финансова подкрепа
  • разкриване

елементи

  • Клинична генетика
  • Педиатрични изследвания

абстрактно

Заден план:

Химиотерапията при злокачествени заболявания понякога причинява неконюгирана хипербилирубинемия, което води до ранно прекратяване на лечението. Оценихме ролята на вариациите на гена на билирубин уридин-5-дифосфат (UDP) -глюкуроносилтрансфераза (UGT1A1) в неконюгираното развитие на хипербилирубинемия по време на химиотерапия при пациенти с педиатрична левкемия.

методи:

Алелни вариации на UGT1A1 са оценени при 25 пациенти с японска педиатрична левкемия с хипербилирубинемия (максимална серумна концентрация на билирубин 3, 57 ± 1, 02 mg/dl) и 25 контролни пациенти без хипербилирубинемия (0,92 ± 0,32 mg/dl), като се използва директно секвениране чрез PCR.

резултатите:

При пациенти със синдром на Gilbert жълтеница обикновено се проявява по време на гладуване, физически упражнения, стрес, инфекции и менструация (19). По-рано публикувахме доклад за двама пациенти с левкемия, страдащи от преходна лека конюгирана хипербилирубинемия по време на химиотерапия на рак без чернодробна дисфункция (20). Целта на това проучване е да изследва приноса на варианти на UGT1A1 за индуцирана от химиотерапия неконюгирана хипербилирубинемия при пациенти с педиатрична левкемия.

резултатът

Разпределение на генотипа при пациенти със и без хипербилирубинемия

Разпределението на генотиповете на всички пациенти е дадено в в таблица 1 . В групата с хипербилирубинемия девет пациенти са хомозиготни за UGT1A1 * 6 (36%), 8 пациенти са хетерозиготни за UGT1A1 * 6 и UGT1A1 * 28 (32%) и трима пациенти са хомозиготни за UGT1A1 * 28 (12%). Един пациент е съединение хетерозиготно за UGT1A1 * 6 и UGT1A1 * 7 (c.1456T> G, стр. Y486D), а един е съединение хетерозиготно за UGT1A1 * 6 и UGT1A1 * 25 (c.840C> A, p.C280X ). Двама пациенти са били хетерозиготни за UGT1A1 * 6 и UGT1A1 * 28. Като цяло 22 от 25 пациенти са имали биалелна вариация (88%). Алелните честоти на UGT1A1 * 6 и UGT1A1 * 28 са съответно 0,58 и 0,30.

Маса в пълен размер

Генотипният анализ на кърмачета в контролната група показа осем пациенти с алел от див тип (хомозиготен UGT1A1 * 1) (32%), седем пациенти хетерозиготни за UGT1A1 * 60 (c.-3279T> G) (28%), четири пациенти хетерозиготни за UGT1A1 * 28 (16%), трима пациенти са хетерозиготни за UGT1A1 * 6 (12%), двама пациенти са хетерозиготни за UGT1A1 * 6 и UGT1A1 * 60 (8%) и един пациент е хомозиготен за UGT1A1 * 60 (4% )). Нито един от тези пациенти не показва хомозиготни или сложни хетерозиготни генотипове UGT1A1 * 6 и UGT1A1 * 28. Алелните честоти на UGT1A1 * 6 и UGT1A1 * 28 в контролната група бяха съответно 0, 1 и 0,08. Алелните честоти на UGT1A1 * 6 в хипербилирубинемичната група (0, 58) бяха значително по-високи (x2 = 25, 7; P 2 = 7, 86; P = 0,05).

Характеристики на пациенти със и без хипербилирубинемия

Сравнение на общия серумен билирубин между контрола и хипербилирубинемията. В групата с хипербилирубинемия максималната серумна концентрация на билирубин при пациенти варира от 2,30 до 6,30 mg/dl (средно 3,57 ± 1,02 mg/dl). В контролната група максималната серумна концентрация на билирубин варира от 0,40 до 1,52 mg/dl (средно 0,92 ± 0,32 mg/dl). T-тестът показа значителна разлика в общата серумна концентрация на билирубин между двете групи (* P

Сравнение на серумните нива на аспартат аминотрансфераза в контролната група и групата на хипербилирубинемия. Нямаше значителна разлика между двете групи (* P = 0, 111).

Изображение в пълен размер

  • Изтеглете слайд на PowerPoint

Сравнение на серумните нива на аланин аминотрансфераза в контролната група и групата на хипербилирубинемия. Нямаше значителна разлика между двете групи (* P = 0, 154).

Изображение в пълен размер

  • Изтеглете слайд на PowerPoint

дискусия

В групата с хипербилирубинемия степента на CTCAE е значително по-висока, отколкото в групата без хипербилирубинемия. Съгласно протокола на японската педиатрична левкемия/лимфом, химиотерапията на рака в хипербилирубинемичната група трябва да бъде отменена или отложена, за да се предотвратят фатални AE. Забавената химиотерапия обаче увеличава риска от рецидив и недостатъчна индукция на левкемия (1).

От друга страна, ако левкемичните пациенти с биалелна вариация на UGT1A1 развият хипербилирубинемия по време на химиотерапия на рак без чернодробна дисфункция, тази хипербилирубинемия не се причинява от някаква свързана с химиотерапията AE, а по-скоро е резултат от синдрома на Gilbert. Следователно лечението не трябва да се отменя или преустановява и може да се спазва подходящ график на лечение. Berrueco et al. (27) разкрива, че педиатричните пациенти с остра лимфобластна левкемия (ALL), хомозиготни за алела UGT1A1 * 28, имат тенденция да развиват преходна хипербилирубинемия по време на химиотерапия на рак. Те стигнаха до заключението, че синдромът на Gilbert трябва да се има предвид при повишаване на нивата на билирубин без данни за хепатит или хемолиза. Ранното диагностициране би предотвратило ненужни промени в химиотерапията. В нашето проучване ние не оценихме функцията на щитовидната жлеза, нивата на хаптоглобина или нивата на студения аглутинин и не направихме директен антиглобулинов тест. Следователно не бихме могли да изключим напълно участието на хипотиреоидизъм и автоимунна хемолитична анемия. Резултатът от нашето проучване обаче подкрепя тяхното заключение и UGT1A1 * 6, друг важен вариант в Източна Азия, вероятно също играе роля в развитието на индуцирана от химиотерапия хипербилирубинемия.

Синдромът на Gilbert е едно от най-честите вродени метаболитни нарушения. При пациенти с левкемия разпространението на синдрома на Gilbert се оценява на 3-8,6% от населението. Поради това е необходим генетичен анализ на UGT1A1 при пациенти с индуцирана от химиотерапия хипербилирубинемия преди оценка на AEs поради противоракови агенти, използващи системата CTCAE.

заключение

Индуцираната от химиотерапия конюгирана хипербилирубинемия е симптом на синдрома на Gilbert. Не е необходимо да се прекъсва химиотерапията, ако биалелни варианти на UGT1A1 са потвърдени при пациенти, които развиват неконюгирана хипербилирубинемия без чернодробна дисфункция, тъй като симптомът се дължи на синдрома на Gilbert и не показва AE на химиотерапевтичния агент.

методи

пациенти

Характеристиките на засегнатите пациенти са дадени в в таблица 2 . Общо 25 педиатрични пациенти (13 мъже и 12 жени на възраст 3-16 години, средно 7,25 години) с остра левкемия (24 с ALL и 1 с остра миелоидна левкемия), които са имали преходна неконюгирана хипербилирубинемия (> 2,0 mg/dl) по време на Проучването включва химиотерапия за рак без чернодробна дисфункция и хемолитична анемия.

Няма пациент със съмнение за хипотиреоидизъм въз основа на клинично състояние и фамилна анамнеза.

След завършване на химиотерапията, серумните концентрации на билирубин се подобряват с по-малко от 1 mg/dl при тези пациенти. Контролната група включваше 25 пациенти (на възраст 1-17 години; умерена, 5, 84 r) с левкемия (20 с ALL и 5 с остра миелоидна левкемия), които не показаха неконюгирана хипербилирубинемия по време на химиотерапия на рак. Максималната обща серумна концентрация на билирубин в контролната група е под 2,0 mg/dl. Това проучване е одобрено от Комитета по етика на Медицинския университет в Шига.

AE рейтинг

AE на пациентите, включително хипербилирубинемия и нива на трансаминази, бяха оценени с помощта на системата CTCAE (версия 4.0), която се поддържа от Националния институт по рака на САЩ (28) и се използва широко в клиничната практика за рак, за да се документират неблагоприятните ефекти на рака. лечение. Степента CTCAE отразява тежестта на AE по скала от 1 до 5 с уникални клинични описания, базирани на тази обща насока (където степен 1 ​​е лека, а степен 5 е летална). Степента на хипербилирубинемия се определя от общото ниво на серумен билирубин според горната граница на нормалната стойност (ULN), стандартизирана за възрастта (29).

Степен 1 ​​(лека): 1,5 - 3, 0, 0 ULN; Степен 3 (тежка):> 3, 0 - 10, 0 × ULN; Ниво 4 (деактивиране или животозастрашаващо):> 10,0 × ULN; Етап 5: смърт. Класификацията на чернодробните увреждания се определя от нивата на чернодробните трансаминази (AST и ALT), както следва: Степен 1 ​​(лека): ULN - 3,0 × ULN; Ниво 2 (средно):> 3, 0–5, 0 × ULN; Степен 3 (тежка):> 5, 0 - 20, 0 × ULN; Ниво 4 (деактивиране или животозастрашаващо):> 20,0 × ULN; Етап 5: смърт. Според настоящите насоки, ако детските левкемии развият хипербилирубинемия над 3 степен по време на химиотерапия, въпреки че без чернодробна дисфункция и хемолитична анемия, химиотерапията трябва да бъде прекратена или отложена или интензивността на.

Анализ на последователността на UGT1A1

Статистически анализ

Пиковите серумни концентрации на билирубин и нивата на трансаминазите са сравнени статистически между хипербилирубинемичната група и контролната група чрез t-тест; Анализът X 2 беше извършен върху сурови честоти с помощта на IBM SPSS (версия 22.0; IBM Corporation, Armonk, NY) и JMP9 (SAS Institute, Cary, NC).

Отчет за финансова подкрепа

Тази работа беше частично подкрепена с безвъзмездна финансова помощ за научни изследвания от японското министерство на образованието, науката и културата (номер на субсидия 15K09710).