елементи

абстрактно

Изследвахме клиничната полезност на два мулти-локусни генетични риска (GRS), предварително потвърдени сред европейците сред африкански индивиди (AFR; n = 2,089), латино (LAT; n = 4,349) и Източна Азия (EA; n = 4 804) . ) на предците. Използвахме данни от групата GERA (30-79 години, 68-73% жени). Използвахме два GRS с 12 и 51 SNP, съответно. Framingham Risk Score (FRS) за оценка на 10-годишен риск от ИБС. След средно 8, 7 години проследяване, са докладвани 450 инцидента с ИБС (95 в AFR, 316 в LAT и 39 EA). В модела, коригиращ основните компоненти и рисковите фактори, третичен 3 vs. третичен 1 GRS_12 се свързва с 1,86 (95% CI, 1, 15–3, 01), 1, 52 (95% CI, 1, 02–2, 25) и 1, 19 (95% CI, 0, 77– 1, 83) повишен риск от ИБС при AFR, LAT и EA. Включването на GRS в модели, съдържащи FRS, не е увеличило C-статистиката, но е довело до нетна обща прекласификация от 10% AFR, 7% LAT и EA и прекласификация от 13% AFR и EA, както и 10% LAT в подмножеството FRS. Нашите резултати подкрепят полезността на включването на генетична информация в оценката на риска за първична превенция сред малцинствените образувания в САЩ.

По-голямата част от сърдечно-съдовите геномни изследвания са проведени сред популации от европейски произход. Следователно субектите от африкански, латински или азиатски произход са слабо представени в тази област 1. Наскоро публикувахме проучване, показващо подобрение в предсказуемия капацитет на рисковия рейтинг на Framingham след включването на четири мулти-локусни генетични рискови оценки с нарастващ брой единични нуклеотидни полиморфизми (SNPs, по-специално GRS_8, GRS_12, GRS_36 и GRS_51) за коронарното сърце честота. болест (ИБС) сред субекти от европейски произход в кохортата за генетична епидемиология в здравето и стареенето на възрастни (GERA) 2. В това проучване разширихме предишното разследване, за да докладваме за предсказуемото представяне на CHD GRS_12 и GRS_51 сред лица от африкански произход (AFR), латино (LAT) и източноазиатски произход (EA) в групата GERA. Тъй като резултатите за GRS_8 бяха подобни на GRS_12 и резултатите за GRS-36 бяха подобни на GRS_51, ние се фокусирахме върху GRS_12 и GRS_51.

методи

Група за учене

генотипиране

Генотипизирането е извършено в Института по човешка генетика към Калифорнийския университет, Сан Франциско, като се използва Affymetrix Axiom 4, 5 потребителски полета. За да се увеличи максимално широкото покритие на често срещаните и по-рядко срещани варианти в целия геном, бяха предложени четири специфични полета за неиспаноядствени бели индивиди (поле EUR; 674, 516 SNP), Източна Азия (EAS поле; 713, 008 SNP), Африка ( Поле AFR; 893 630 SNP)) и Latino (поле LAT; 817, 808 SNP). Широкото поле на генома осигурява висококачествени генотипове с много висок процент на повикване на генотип (средно 99,7%) и възпроизводимост на SNP (99,9%) 4, 5, 6. Присвояването на генотипа се извършва на матрична основа, като се използва IMPUTE2 v2.2.2 и се използват 1k геноми (Фаза I интегрирана версия, март 2012 г., с актуализация на X-хромозома през август 2012 г., космополитен референтен панел с премахнати единични) като референтен панел 7 .

Избор на генетични варианти и генериране на резултати от няколко локусни рискове

Статистически анализи

резултатът

Основните социално-демографски и клинични характеристики в етническите групи са показани в Таблица 1. Афро-американската извадка е малко по-стара от пробите в Латинска и Източна Азия. Делът на жените сред латиноамериканците е по-висок, отколкото между другите две етнически групи. Нивото на образование е най-високо сред Източна Азия и най-ниско сред Латинско. Понастоящем тютюнопушенето е по-често сред афро-американците и най-малко сред източноазиатците. Въздържанието от алкохол е по-често сред населението на Източна Азия, а консумацията на алкохол е по-често сред афроамериканците. Разпространението на диабета, затлъстяването, употребата на антихипертензивни средства и ниската GFR са по-високи при афро-американците, отколкото при другите две етнически групи. Очакваният среден 10-годишен рейтинг на риска от Framingham е 7% при афро-американците и 6% при латиноамериканците и източноазиатците. Самосъзнанието за фамилна анамнеза за инфаркт варира от 21% в източните азиатци до 25% в латиноамериканците.

Маса в пълен размер

Корелацията на Пиърсън между GRS_12 и GRS_51 е 0, 62 при афроамериканци и 0,59 при латино и източни азиатци. Всички GRS са по-високи при лица със събития с ИБС в сравнение с лица без събития с ИБС, но GRS_12 и GRS_51 показват разлики между събития с ИБС и не-събития по статистически значим начин само за латиноамериканците (и двете p = 0,03) (фиг. 1). Средният GRS_12 също е по-висок сред събитията с CHD, отколкото несъбитията, когато всички малцинствени групи са свързани (p = 0,02).

претеглена

Разпределителни характеристики на GRS_12 и GRS_51 в три расови/етнически групи. Случаите на ИБС са показани в червено.

Изображение в пълен размер

След средно (SD) проследяване от 8,7 (2,0) години са документирани 450 инцидента с ИБС (95 при афроамериканците, 316 при латиноамериканците и 39 в Източна Азия). И за двата GRS имаше монотонни асоциации между третичните групи на GRS и коригираните възрасти честота на ИБС сред афроамериканците и източноазиатците. В Latinose наблюдавахме монотонна асоциация за GRS_51 и V-образна асоциация за GRS_12 (фиг. 2).

Възрастни корекции на честотата на CHD по квинтили GRS_12 и GRS_51. Колоните показват стандартни грешки.

Изображение в пълен размер

Резултатите от регресионните анализи на Кокс във всяка малцинствена група и в метаанализите на всички комбинирани малцинствени групи са показани в Таблица 2. GRS_12 и GRS_51 са свързани с честотата на ИБС на латински, само GRS_12 е свързана с ИБС при афроамериканци и само GRS_51 е свързан с ИБС в Източна Азия, като се имат предвид GRS тертилите. Горските парцели, сравняващи ефекта от 1 SD увеличение на GRS_12 и GRS_51 между етническите групи на малцинствата и европейската подгрупа, са показани на ФИГ. 3 (за да включим данни от европейската извадка, повторихме предварително публикуван анализ, който разширява последващия анализ). до края на 2016 г.). Не е имало хетерогенност между малцинствените групи в метаанализа и двата GRS са свързани с риск от ИБС с подобен ефект. Силата на независимото свързване на всички индивидуални рискови фактори с честотата на ИБС е дадена в Приложение 3.

Маса в пълен размер

Графика на гората за 1 SD GRS увеличение в модел 1a (адаптиран само за компютър) и 1d (напълно настроен).

Изображение в пълен размер

Маса в пълен размер

Маса в пълен размер

дискусия

В случая на GRS, обогатен за 51 автозомни локуса, ние наблюдавахме независима статистически значима асоциация само в модела, сравняващ горния с най-ниския третичен латински между латинския. В мета-анализ, коригиращ генетичното разнообразие (PC), рисковите фактори и комбинацията от трите групи на малцинствата, субектите в горната третична среда на GRS_51 са имали 43% повишен риск от ИБС в сравнение с индивидите в долната третична група. Включването на GRS_51 над рейтинга на риска от Фрамингъм осигури прекласификация между 2% (при афро-американците) и 6% (в страните от Източна Азия) при разглеждане на пълната кохорта и между 0% (при афро-американците) и 9%. (в страните от Източна Азия), когато се разглежда само частична рискова подгрупа. В европейската извадка GERA, NRI за GRS_51 е 4% в цялата кохорта и 7% в междинната рискова подгрупа 2 .

Настоящите насоки не одобряват включването на генетични маркери в прогнозата за сърдечно-съдов риск за първична профилактика 40. Например последните препоръки на Европейското кардиологично общество (Клас III, Препоръка от ниво B) 41 не препоръчват използването на ДНК-базирани тестове за оценка на сърдечно-съдовия риск. Трите аргумента зад тази препоръка са: 1) Тъй като варианти са идентифицирани в проучвания на GWAS сред европейски предци, тези варианти може да не са от значение за лица от друг расов и етнически произход; 2) Няма достатъчно съгласие относно това кои генетични варианти трябва да бъдат включени и как трябва да се изчисляват резултатите от генетичния риск; и 3) Има съмнения относно подобряването на прогнозата за сърдечно-съдови рискове и сърдечно-съдовите грижи, използвайки генетични варианти.

Настоящото проучване предоставя нови доказателства, които разглеждат първия аргумент (т.е. дали вариантите, идентифицирани в обогатен с GWAS европейски произход, са от значение и за лица от друг расов и етнически произход). Нашите констатации се съгласяват с предишни проучвания, показващи, че повечето от вариантите, идентифицирани от GWAS в популациите на EA, се обобщават до популации, които не са EA, въпреки че значителна част от тези варианти показват различна степен на ефект при други етнически групи 42, 43, 44. Тези разлики могат да бъдат свързани с различни модели на неравновесни връзки, диференциран генетичен фон на ИБС и фактори на околната среда, изложени на междуетническа променливост. Липсата на връзка между риска от GRS_51 и риска от ИБС при афро-американски пациенти може да се обясни с ефекта на разреждане, който ще включва по-голям брой варианти, описани в предишни проучвания, които засягат главно тази етническа група 45, 46. Поради малкия брой коронарни събития, наблюдавани при тази популация, липсата на връзка между GRS_12 и ИБС при азиатците трябва да се разглежда с повишено внимание.

По отношение на третия аргумент (несигурност по отношение на подобряването на прогнозата за сърдечно-съдови рискове и сърдечно-съдовите грижи), нашите данни показват, че включването на GRS в класическите уравнения на риска може да прекласифицира до 10% от населението, класифицирано като среден риск. Населението, класифицирано като среден риск, е „на оградата“, което означава, че не е ясно дали оправдан е агресивен или консервативен подход. В тези случаи пациентите, които са били прекласифицирани, ще бъдат кандидати за по-агресивно управление. В допълнение, за да се оцени клиничната полезност на GRS, ние оценихме ефикасността на скрининга в две стъпки в сравнение с скрининга в един етап като съотношение между броя на пациентите, необходими за лечение, за да се избегне лечение с 1 ИБС на всички пациенти в групата с умерен риск Фрамингъм. броят на субектите, необходими за лечение за предотвратяване на 1 ИБС сред субекти, които са били прекласифицирани в групата с висок риск чрез включване на генетична информация. За GRS_12 ефикасността е била общо 2,9 и варира от 1,4 за африканците до 3,3 за латиноамериканците. За GRS_51 ефикасността е била общо 3, 8 и варира от 1, 6 в Източна Азия до 3, 8 в Латиноза. В европейската извадка ефикасността на GRS_12 и GRS_51 е съответно 1, 9. 1, 6.

В заключение, нашият анализ показва, че предсказуемата добавена стойност на GRS, генерирана в популациите на европейските предци, продължава да съществува и в други етнически групи, по-ясно както в африканските, така и в латиноамериканските страни, отколкото в страните от Източна Азия. Това може да представлява реална хетерогенност на причинно-следствения ефект при предците и означава, че оптимизирането на GRS за азиатските популации е оправдано.

Какви са клиничните последици от нашите открития? Съгласни сме с насоките, че с наличната информация не трябва да се препоръчва универсалното използване на ДНК-тест за оценка на сърдечно-съдовия риск. Нашите резултати и натрупаните доказателства обаче подкрепят използването на GRS при специфични популации, тези със среден риск, които могат да се възползват от по-агресивна терапия.

Електронен допълнителен материал

Допълнителен материал

Коментари

Изпращайки коментар, вие се съгласявате да спазвате нашите Общи условия и насоки на общността. Ако смятате, че това е обидно действие, което не отговаря на нашите условия или насоки, моля, сигнализирайте за неподходящо.