Статия Пазопаниб в PDF (зареждането може да отнеме известно време). Продължителност на теста до 6 юни 2011 г.

тирозин

  • Juraj SÝKORA
  • Пазопаниб - нов инхибитор на тирозин киназа за лечение на бъбречно-клетъчен карцином
  • Farm Obz, 80, 2011, бр. 3, стр. 94-100

Обобщение
Пазопаниб е инхибитор на тирозин киназа при рецептори на съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), тромбоцитен растежен фактор (PDGF) и фактор на стволови клетки (c-Kit). Неговата антитуморна активност се основава главно на нарушаване на сигналния път за неоангиогенеза. Пазопаниб е показан на първа линия за лечение на напреднал бъбречно-клетъчен карцином и за лечение на пациенти с напреднало заболяване след предварително лечение с цитокини. Прилага се перорално в доза 800 mg веднъж дневно, поне един час преди или два часа след хранене.
Ключови думи: пазопаниб - инхибитор на тирозин киназа - рак на бъбреците

  • Juraj SÝKORA
  • Пазопаниб - нов инхибитор на рецепторната киназа за лечение на карцином на бъбреците
  • Farm Obz, 80, 2011, бр. 3, стр. 94-100

Обобщение
Пазопаниб е орално приложен, мощен многоцелеви инхибитор на тирозин киназа (TKI) на рецептори на съдов ендотелен растежен фактор (VEGFR) -1, -2 и -3, получени от тромбоцити рецептори на растежен фактор (PDGFR) -? и -? и рецептор за фактор на стволови клетки (c-Kit). Основният механизъм на действие на пазопаниб в RCC е чрез неговите антиангиогенни свойства чрез инхибиране на вътреклетъчната тирозин киназа на рецептор на съдов ендотелен растежен фактор и рецептор на растежен фактор, получен от тромбоцити.
Пазопаниб е показан за лечение от първа линия на напреднал бъбречно-клетъчен карцином (RCC) и за пациенти, които са получавали предишна терапия с цитокини за напреднало заболяване. Препоръчителната доза пазопаниб е 800 mg веднъж дневно. Пазопаниб трябва да се прилага поне 1 час преди или 2 часа след хранене.
Ключови думи: пазопаниб - тирозин-киназен инхибитор - бъбречно-клетъчен карцином

Бъбречните тумори представляват приблизително 2% от всички тумори. В Словакия през 2005 г. при мъжете са диагностицирани 484 случая на бъбречни злокачествени заболявания (честотата, стандартизирана по директния метод спрямо световното стандартно население - WSR е 14,6/100 000 мъже) и 299 при жените (честота 7,0/100 000 жени). Чешката република проведе световното първенство през последните години (заболеваемостта през 2005 г. беше 22,6/100 000 мъже и 9,8/100 000 жени).

Бъбречно-клетъчният карцином (RCC) е един от най-често срещаните бъбречни ракови заболявания (90% от всички бъбречни тумори). В групата на бъбречно-клетъчните карциноми (RCC), ясноклетъчният бъбречно-клетъчен карцином представлява приблизително 75% от всички бъбречно-клетъчни карциноми. Типичен микроскопичен образ се формира от големи светлинни клетки, подобни на растителните клетки (оттук и лекоклетъчният карцином). Яркият външен вид на цитоплазмата причинява високо съдържание на липиди и гликоген в клетките. Други бъбречно-клетъчни тумори включват напр. папиларен бъбречно-клетъчен карцином (представляващ 10% от бъбречно-клетъчните карциноми), хромофобен бъбречно-клетъчен карцином (съставляващ 5% от бъбречно-клетъчните карциноми), проточен карцином (Bellini) (съставляващ 1% от бъбречните тумори). Туморът на Вилмс е типичен и в същото време най-често срещаният бъбречен тумор при деца, който рядко може да се появи при юноши и млади възрастни. Туморът на Wilms представлява 6% от детските злокачествени заболявания. Текущото лечение може да излекува повече от 85% от пациентите с тумор на Wilms.

При наследствени форми RCC възниква въз основа на хромозомни мутации. Определено потвърдено, че най-важният рисков фактор за развитието на RCC е тютюнопушенето. Други фактори включват затлъстяването и антихипертензивните средства. От всички пациенти с RCC 62% от пациентите преживяват 5 години, което поставя RCC в положението на урологично злокачествено заболяване с най-лоша прогноза. При отдалечени метастази петгодишната преживяемост е под 10% от пациентите.

Лечението на RCC за възрастни зависи от стадия на заболяването. Лечението на RCC се разглежда само при хирургично отстраняване на първичния тумор и всички туморни отлагания, тъй като лечебните онкологични методи за лечение на метастатичен RCC (mRCC) все още не са налични. Хирургичното лечение също играе важна роля в метастатичния RCC. Системното лечение на mRCC е предназначено за палиативно лечение на нерезектабилни метастази след нефректомия и основната му цел е да удължи преживяемостта, респ. стабилизиране на заболяването. Туморната нефректомия винаги е показана, ако се има предвид адювантно (след операция) онкологично лечение.

Имунотерапията с парентерално приложени цитокини интерферон алфа (IFN-β) и интерлевкин 2 (IL-2) е въведена в лечението на mRCC в началото на 90-те години. Инхибиторите на ангиогенезата представляват нов начин за системно лечение на ясноклетъчен карцином. Лечението се основава на знанието за ключовата роля на индуцирания от хипоксия път в ангиогенезата на RCC, пролиферацията и метастазите. В случай на хипоксия, тя се натрупва и впоследствие инициира производството на вещества, насърчаващи клетъчния растеж и оцеляване. Те включват съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), тромбоцитен растежен фактор (PDGF). Сунитиниб е перорален инхибитор на тирозин киназа с антиангиогенен ефект върху тумора със съпътстващо селективно инхибиране на PDGFR, VEGFR, c-Kit, FLT-3. Сорафениб е друг орален мултикиназен инхибитор на ангиогенезата, който действа чрез инхибиране на c-Raf, VEGF, PDGFR, c-Kit и FLT-3. Комбинация от моноклонално антитяло на бевацизумаб с IFN-β също се използва за лечение на mRCC. Други средства за системна терапия са парентерално прилаган темсиролимус (специфична цел за бозайници на рапамицин (mTOR) при бозайници) и перорално администриран еверолимус (инхибитор на серин-треонин киназа на mTOR) (1). Най-новото вещество за лечение на RCC е пазопаниб.

Под целенасочено лечение се разбират терапевтични интервенции, които предотвратяват трансформацията на нормална клетка в туморна клетка. Целевото лечение може да работи по различни механизми. Това може да бъде блокада на т.нар растежни фактори или цитокини, които след свързване със специфичен мембранен рецептор предизвикват каскада от вътреклетъчни процеси, наричани трансдукционна каскада (напр. бевацизумаб) рецепторен домейн или чрез блокиране на една от фазите на трансдукционната каскада (иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, ерлотиниб, лапатиниб, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб). За целенасочено лечение обикновено се използват лекарства с ниско молекулно тегло (действащи чрез инхибиране на титозин киназите) или моноклонални антитела (2).

Блокадата на сигналната трансдукция от клетъчните рецептори към клетъчното ядро ​​значително влияе върху транскрипцията. Тези трансдукционни сигнали могат да бъдат блокирани на нивото на протеинкинази (особено тирозин кинази) от техните инхибитори. Инхибирането на тирозин киназите предотвратява фосфорилирането на тирозин, открит в протеините, които играят решаваща роля в активирането на горните сигнални пътища. Нефосфорилираният тирозин в протеина променя неговата конформация и протеинът не може да взаимодейства със съответните му ефектори, което от своя страна води до селективно инхибиране на пролиферацията и диференциацията на туморните клетки и апоптозата.

Конкурентните инхибитори на протеин киназа включват селективни инхибитори на тирозин киназа, напр. иматиниб, ерлотиниб и т.нар мултипроин киназни инхибитори, напр. дазатиниб, лабатиниб, нилотиниб, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, които инхибират протеинкиназите в допълнение към тирозин киназите (3).

Механизъм на действие

Пазопаниб е перорално приложен мощен инхибитор на тирозин киназа (TKI), който действа на множество целеви места, а именно рецептори на съдов ендотелен растежен фактор (VEGFR-1, -2, -3), като инхибитор на рецептора за рецептор на растежен фактор, получен от тромбоцити ( PDGFR-? И -?) И фактор на стволови клетки (SCF, c-Kit). При предклинични оценки на клетъчни култури, пазопаниб дозозависимо инхибира индуцираното от лиганда автофосфорилиране на VEGFR-2, c-Kit и PDGFR-β рецептори. При in vivo условия пазопаниб инхибира индуцираното от VEGF фосфорилиране на VEGF рецептор 2 в белия дроб на мишка, ангиогенезата при различни животински модели и растежа на ксенотрансплантати на няколко вида човешки тумори при мишки (4, 5, 6, 7, 8, 9) .

IUPAC структура и химично наименование

Фиг. Пазопаниб, 5 - [[4 - [(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил) метиламино] -2-пиримидинил] амино] -2-метилбензенсулфонамид (7, 10)

Терапевтични показания

Пазопаниб е показан за лечение на първи ред напреднал бъбречно-клетъчен карцином (RCC) и за пациенти с напреднало заболяване след предварително лечение с цитокини (4, 5).

Използване и възстановяване на разходите от общественото здравно осигуряване в Словашката република

Пазопаниб, ATC код: L01XE11 се предлага в Словашката република въз основа на европейската регистрация от 14 юни 2010 г. в препаратите Votrient® tbl flm (филмирана таблетка) 30 x 200 mg, Votrient® tbl flm 90 x 200 mg, Votrient® tbl flm 30 x 400 mg и Votrient® tbl flm 60 x 400 mg. Притежателят на разрешението за употреба е Glaxo Group Ltd., Великобритания. Всяка филмирана таблетка съдържа пазопаниб хидрохлорид.

В Словашката република Votrient® tbl flm 90 x 200 mg и Votrient® tbl flm 30 x 400 mg са покрити от публично здравно осигуряване.

Според Мярката на Министерството на здравеопазването на Словашката република, издаваща Списък на лекарствените продукти и лекарствата, напълно възстановени или частично възстановени въз основа на обществено здравно осигуряване, считано от 1 април 2011 г., Votrient® tbl flm 90 x 200 mg ( ŠÚKL код 20582) и Votrient ® tbl flm 30 x 400 mg (код ŠÚKL 20584), предписват се само в съответствие с посочената индикация и ограничение на предписанието (11, 12).

Може да се посочи платено лечение
а) като първа линия при лечението на неоперабилен локално напреднал или метастатичен бъбречно-клетъчен карцином,
б) като 2-ра линия при лечението на неоперабилен локално напреднал или метастатичен бъбречно-клетъчен карцином след неуспех на лечението с цитокини.

Платеното лечение може да бъде посочено в Националния онкологичен институт, Братислава, в Онкологичния институт на Св. Alžbety s. r. o., Братислава, в Източнословашкия онкологичен институт, a. с. Košice и в онкологичното отделение на Университетската болница с поликлиника F. D. Roosevelt, Банска Бистрица.

Платеното лечение подлежи на предварително одобрение от лекар за преглед въз основа на представения протокол за започване и контрол на лечението по образец №. 1 в част J Проби от протоколи за започване на лечение и контрол.

Лекарството може да се предписва само от специалисти, които предоставят здравни грижи в специализираната област на клиничната онкология или в специализираната област на радиационната онкология (ONK).

Votrient® tbl flm 90 x 200 mg, код ŠÚKL 20582, е в метода за възстановяване на разходи за лекарствен продукт I (лекарствени продукти, изцяло възстановени въз основа на общественото здравно осигуряване). Максималното възстановяване от здравноосигурителната компания за една опаковка Votrient® tbl flm 90 x 200 mg е 2 682,76 EUR. Максималната цена от производителя или вносителя е 2 291,93 EUR (11).

Votrient® tbl flm 30 x 400 mg, код ŠÚKL 20584, е в метода за възстановяване на разходите за лекарство I (лекарства, изцяло възстановени въз основа на общественото здравно осигуряване). Максималното възстановяване на разходите от здравноосигурителната компания за една опаковка Votrient® tbl flm 30 x 400 mg е 1788,50 EUR. Максималната цена на производителя или вносителя е 1524,98 EUR (11).

Клинична ефикасност и безопасност

Безопасността и ефикасността на пазопаниб при RCC са оценени в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване. Пациентите (N = 435) с локално напреднал и/или метастатичен RCC са рандомизирани да получават пазопаниб 800 mg веднъж дневно или плацебо. Основната цел на проучването е да се оценят и сравнят двете групи на лечение по отношение на преживяемостта без прогресия (PFS), а основната вторична крайна точка е общата преживяемост (OS). Други цели бяха да се оцени общата честота на отговора на лечението и продължителността на отговора на лечението.

От 435 пациенти в това проучване, 233 пациенти не са имали предварително лечение и 202 са получавали лечение от втора линия, след като са получили едно предварително лечение на базата на IL-2 или INF.?.

Състоянието на ефективност (ECOG) е сходно в групата на пазопаниб и плацебо групата (ECOG 0: 42% срещу 41%, ECOG 1: 58% срещу 59%). Повечето пациенти са имали или благоприятни (39%), или междинни (54%) прогностични фактори според Мемориал Слоун Кетъринг Център за рак (MSKCC)/Motzer критерии. Всички пациенти са имали хистологично потвърден ясноклетъчен карцином или преобладаващо ясноклетъчен карцином. Приблизително половината от всички пациенти са имали 3 или повече засегнати органи и повечето пациенти са имали локализирано белодробно заболяване (74%) и/или лимфни възли (54%) преди лечението.

И в двете групи на лечение процентът на пациентите без предварително лечение и пациентите след предходно лечение с цитокини е сходен (53% и 47% в групата на пазопаниб, 54% и 46% в групата на плацебо). В подгрупата след предишно лечение с цитокини, по-голямата част от пациентите (75%) са подложени на интерферон.

И в двете лечебни групи има сходен процент от пациентите, които преди това са имали нефректомия (89% в групата на пазопаниб и 88% в групата на плацебо) и/или лъчетерапия (22% в групата на пазопаниб и 15% в групата на плацебо ).

Първичният анализ на първичната крайна точка на PFS се основава на оценка на заболяването чрез независим радиологичен анализ в цялата популация на изследването (пациенти без предварително лечение и пациенти след предварително лечение с цитокини).

Според независим анализ, средното време за отговор е 11,9 седмици, а средната продължителност на отговора е 58,7 седмици при пациенти, които са се повлияли от лечението. Не са открити статистически разлики между лечебните групи при оценка на цялостното качество на живот с помощта на въпросниците EORTC QLQ-C30 и EuroQoL EQ-5D (4, 5, 6, 7, 8, 9, 13).

Пациентите, лекувани с пазопаниб, са живели по-дълго без прогресия: средната преживяемост без прогресия (PFS) в цялата популация на изследването (N = 435) е била значително по-дълга в групата на пазопаниб (9,2 месеца), отколкото в групата на плацебо (4 месеца), 2 месеца). Анализ на подгрупа на нелекувани пациенти (N = 233) показа, че тези пациенти са се възползвали повече от лечението с пазопаниб (PFS е 11,1 месеца), отколкото пациентите, лекувани с IL-2 или INF? (PFS беше 2,8 месеца). При подгрупата пациенти (N = 202) с предшестващо лечение с цитокини (IL-2 или INF?), PFS е 7,4 месеца при пациенти, лекувани с пазопаниб, и 4,2 месеца при пациенти, лекувани с плацебо. Отговор от лечението е постигнат при 30% от пациентите (3% в групата на плацебо). При пациенти, които са се повлияли от лечението, средното време за отговор на лечението е 11,9 седмици, а средната продължителност на отговора е 58,7 седмици (4, 5, 6, 7, 8, 9, 13), според независим анализ.

Средната обща преживяемост е била 21,1 месеца в групата на пазопаниб в сравнение с 18,7 месеца в групата на плацебо, въпреки че клиничната значимост е неясна (6).

При проучване във фаза II на 225 пациенти с локално рецидивиращ или метастатичен ясноклетъчен бъбречно-клетъчен карцином, 35% от пациентите са имали обективен отговор на лечението според независим анализ, а средната продължителност на отговора е била 68 седмици (7). Медианата на PFS е била 11,9 месеца (4, 5, 6, 7, 8, 9, 13).

Абсорбция

След перорално приложение на единична доза от 800 mg пазопаниб при пациенти със солидни тумори, пикови плазмени концентрации (Cmax) от приблизително 19 ± 13 μg/ml са достигнати средно след 3,5 часа (диапазон 1,0 - 11,9 часа).

Разпределение

Свързването на пазопаниб с човешки плазмени протеини in vivo е по-голямо от 99% в зависимост от концентрацията в интервала от 10-100 μg/ml.

Метаболизъм

Метаболизмът на пазопаниб се медиира главно от CYP3A4, с незначително участие на CYP1A2 и CYP2C8.

Елиминиране
Пазопаниб се елиминира бавно със среден полуживот 30,9 часа след препоръчителната доза от 800 mg. Екскретира се главно с фекалиите, с бъбречна екскреция

  • Пред.
  • Следващия.