елементи
Тази статия е актуализирана
абстрактно
Аксиалните хирални съединения са широко разпространени в биологично активните съединения и са полезни хирални лиганди или органокатализатори при асиметрична катализа. Добре известно е, че стирените са едни от най-богатите и важни суровини и следователно представляват отлични обещаващи градивни елементи за химичен синтез. Въз основа на развитието на атропоселективен синтез на аксиално хирални производни на стирен, ние открихме в този документ асиметричен органокаталитичен подход чрез директна реакция на добавяне на Михаел на заместени диони/кетонови естери/малононитрил към алкини. Аксиалните хирални стиренови съединения се получават с добри химически добиви, енантиоселективност и почти пълна E/Z-селективност чрез вторична амин-катализирана стратегия за активиране на имин при меки условия. Такива структурни мотиви са важни предшественици за по-нататъшни трансформации в биологично активни съединения и синтетични полезни междинни продукти и могат да имат потенциално приложение при асиметричен синтез като олефинови лиганди или органокатализатори.
( а ) Съществуващи подходи за атропоселективен синтез на аксиално-хирални биарили и стирени. ( б ) Нашата стратегия за атропоселективен синтез на аксиално-хирални стирени.
Изображение в пълен размер
В този сценарий ще възникнат няколко предизвикателства: (1) атропоселективната конструкция на аксиално хирални стиренови съединения рядко е изследвана при асиметрична катализа, (2) изборът на подходящ нуклеофил, който да позволи компромис между реактивността и селективността в органокаталитичния нуклеофилен добавяне и, за да се постигне достатъчна ротационна енергия, за да се запази целостта на хиралната ос, (3) избор на подходящ хирален органокатализатор за ефективен контрол на E/Z селективността, тъй като аксиалната хиралност може да съществува в един изомер. Като част от постоянния ни интерес към асиметрична органокатализа при конструирането на аксиално хирални съединения 15, 27, 57, 58, тук описваме първия органокаталитичен атропоселективен синтез на аксиално хирални стиролни съединения чрез директна реакция на Майкъл на заместени диони/кетон нитрилни естери. осигурява силен и директен синтетичен път до заместени стиролни производни. Такива структурни мотиви са важни хирални компоненти за по-нататъшни трансформации в биологично активни природни продукти и фармацевтични съединения и могат да имат потенциално приложение при асиметрична катализа като олефинови лиганди или органокатализатори.
резултатът
Откриване на конфигурация стабилни аксиално хирални стирени
Горните изчислени бариери за въртене по аксиалната връзка C-CAr и съответстващите им ti/2 (25 ° C) бяха определени по метода SMD M06-D3/6-31 + G * // M06-D3/6-31G *. (Вижте подробности за изчисленията и допълнителни фигури 1-4).
Изображение в пълен размер
Оптимизиране на реакционните условия
Маса в пълен размер
Обхват на субстрата
След определяне на приемливо оптимално състояние на реакция, ние се фокусираме върху изследването на диапазона на субстрата. Първо изследвахме заместени алкинили и резултатите са обобщени в таблица 2. Различните заместители (I, CF 3, SO 2 Ph, iPr, tBu) на фениловия пръстен на алкиновите субстрати бяха толерирани, за да дадат желаните аксиално хирални продукти с умерени до добри резултати ( 3а - 3в, 3j - 3л ). Показано е, че различни заместители на нафтиловите пръстени, като електрон-донорни групи (-OMe), електрон-неутрални и електрон-изтеглящи групи (-Br), са подходящи за осигуряване на съответните продукти. 3d - 3f при добиви от 75 до 99%. с 87–92% ее. В допълнение, фенилова група върху субстрата 2а може да бъде заменен с 9-фенантрилов или 1-пиренилов заместител, без да се засягат химическите добиви, макар и с малко по-ниска енантиоселективност ( 3g а 3ч ). Трябва да се подчертае, че алдехидът с два различни орто заместителя на арилния пръстен не е подходящ субстрат за тази трансформация при настоящите стандартни условия (Таблица 2, продукт 3i ).
Маса в пълен размер
Маса в пълен размер
Синтез на препаративна скала 3н а 3г
За да се демонстрира полезността на тази трансформация, беше извършен синтез на продуктите 3н а 3y v препаративна скала. Както е показано на ФИГ. 3, почти няма промяна в добива на химикали и стереоселективността. Индикация за конфигурационната стабилност на продукта беше получена чрез нагряване на разтвора 3а в дихлоретан (DCE) при 40 ° С за 24 часа. HPLC анализът показва, че енантиоселективността не е засегната. Така получените аксиално хирални стиролни съединения могат да имат потенциално приложение при асиметричен синтез. Абсолютна конфигурация 3н се определя като S чрез рентгенов дифракционен анализ (CCDC 1507490, виж допълнителна фигура 5) и аналози на други продукти.
а ) Подготвителен синтез 3г при съответните стандартни условия. ( б ) Подготовка 3- грам в грам мащаб.
Изображение в пълен размер
Синтетично приложение
( а ) Синтетична трансформация на енантиомерно обогатеното 3н . ( б ) Синтез на диен с помощта на проста трансформация 3г .
Изображение в пълен размер
дискусия
Разработихме първия органокаталитичен подход към атропоселективния синтез на аксиално хирални производни на стирен чрез директно нуклеофилно добавяне на заместени диони към алкили. Аксиални хирални стиролни съединения се получават с добри химически добиви и енантиоселективност чрез катализирана от вторичен амин стратегия за активиране на имин при меки реакционни условия. В допълнение бяха изследвани няколко трансформации, за да се демонстрира синтетично приложение към по-функционални съединения от стирен тип. Предвид значението на аксиално-хиралните стирени, предполагаме, че тази обещаваща стратегия ще мотивира проектирането на по-нататъшни свързани процеси. Понастоящем в нашата група се прилага тази стратегия към по-широк спектър от основи и се изследват механизмите.
методи
Главна информация
Подробности за изчисленията
Обща процедура за атропоселективен синтез на аксиално-хирални стирени 3
(S) -2-бис (3,5-диметилфенил) ((триизопропилсилилокси) метил) пиролидин С5 (5 mol%) и LiOAc (0.05 mmol) бяха добавени към алкиналния разтвор 2 (0,11 mmol, 1,1 еквивалента) В метиленхлорид (1 ml). След охлаждане на сместа до 0 ° С се добавя 1 (0,1 mmol, 1,0 еквивалента) И сместа се поддържа при 0 ° С в продължение на 24 часа. След завършване на реакцията (наблюдавана чрез TLC), сместа се концентрира при понижено налягане и се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, елуирайки с PE/EA (8/1 до 3/1), за да се получат съответните аксиални хирални стиролни продукти. 3,
Наличност на данни
Рентгеновите кристалографски координати за структурите, споменати в тази статия, се съхраняват в Кеймбриджския център за кристалографски данни (CCDC) под номер на депозит CCDC 1507490. Тези данни могат да бъдат получени безплатно от Кристалографския център за данни на Кеймбридж чрез www. .ccdc.cam.ac.uk/data_request/CIF. Всички останали данни са на разположение при мотивирано искане от авторите.
Повече информация
Как да цитирам тази статия: Zheng, S.-C. и др. Органокаталитичен атропоселективен синтез на аксиално хирални стирени. Нат. Общ. 8, 15238 doi: 10.1038/ncomms15238 (2017).
Бележка на издателя: Природата на Springer остава неутрална от юрисдикционните претенции на публикувани карти и институционални отношения.
История на промените
Допълнителна информация
PDF файлове
Допълнителна информация
Допълнителни снимки и допълнителни таблици
Файл за партньорска проверка
Коментари
Изпращайки коментар, вие се съгласявате да спазвате нашите Общи условия и насоки на общността. Ако смятате, че това е обидно действие, което не отговаря на нашите условия или насоки, моля, сигнализирайте за неподходящо.