често

  • елементи
  • абстрактно
  • Заден план:
  • целта:
  • дизайн:
  • резултатите:
  • заключение:
  • Въведение
  • резултатът
  • Moc
  • Мета-анализ
  • дискусия
  • Допълнителна информация
  • Word документи
  • Допълнителна информация

елементи

  • Генетична вариация
  • Проучвания за асоцииране в целия геном
  • Затлъстяване

абстрактно

Заден план:

Мета-анализ на проучвания за контрол на случая на геном (GWAS) за ранно начало и болестно затлъстяване идентифицира четири варианта в/близо до гените PRL, PTER, MAF и NPC1 .

Ние се фокусирахме върху проверката на връзката на тези варианти със свързаните със затлъстяването характеристики в популационните проби.

дизайн:

Генотипове и антропометрични черти са били достъпни за до 31 083 възрастни от проучванията във Фенландия, EPIC-Норфолк, Уайтхол II, Ели и Хартфордшир и за 2042 деца и юноши от Европейското младежко сърдечно проучване. Във всяко проучване тествахме асоциациите на rs4712652 (близо до PRL), rs10508503 (близо до PTER), rs1424233 (близо до MAF) и rs1805081 (NPC1) или алтернативи на прокси (r2> 0.8) с вероятност за наднормено тегло. и затлъстяване, както и индекс на телесна маса (ИТМ), процент на телесни мазнини (% BF) и обиколка на талията (WC). Асоциациите бяха коригирани за пол, възраст и възраст 2 при възрастни и за пол, възраст, възрастова група, държава и зрялост при деца и юноши. Обобщените статистически данни са комбинирани с помощта на мета-анализи с фиксирани ефекти.

резултатите:

Имахме 80% сила за откриване на вероятностни съотношения от 1046 до 1092 за затлъстяване и от 1067 до 1136 за затлъстяване. Варианти, близки до PRL, PTER и MAF, не са свързани с вероятността от наднормено тегло или затлъстяване или с ИТМ,% BF или WC след мета-анализ (P> 0,15). Вариантът NPC1 rs1505081 показва някои доказателства за асоциация с% BF (β = 0,013 sd/алел, P = 0,040), но не и с други свойства, свързани със затлъстяването (P> 0,3).

заключение:

Като цяло тези варианти, които са идентифицирани в GWAS за ранно начало и болестно затлъстяване, не изглежда да влияят на свързаните със затлъстяването характеристики в общата популация.

В това проучване изследвахме дали четирите локуса, идентифицирани в GWAS за ранно начало и болестно затлъстяване, също допринасят за променливостта на чувствителността към затлъстяване и затлъстяването в общата популация. За да осигурим достатъчно правомощия за намиране на асоциации, ние анализирахме обобщените статистически данни за до 31 083 възрастни от проучванията на Fenland, EPIC-Norfolk, Whitehall II, Ely и Hertfordshire и 2042 деца и юноши от Европейското младежко сърдечно проучване (EYHS). (Таблици 1 и 2 допълнителна таблица 1).

Маса в пълен размер

Маса в пълен размер

резултатът

За вариантите с почти PTER, почти MAF и NPC1 имахме> 99% сила за откриване на ИЛИ, наблюдавани от Meyre et al. 3 при наднормено тегло и затлъстяване (допълнителна таблица 2). При почти PRL варианта силата обикновено е по-ниска (88% при наднормено тегло; 61% при затлъстяване), тъй като размерът на пробата е по-малък. С наличния размер на пробата имахме 80% ефективност за откриване на ИЛИ 1,046-1,092 за наднормено тегло и от 1067 до 1136 за често затлъстяване (допълнителна таблица 2).

Мета-анализ

Нито един от алелите на риска не е свързан с повишена вероятност от наднормено тегло или затлъстяване след мета-анализ на резултатите от нашите популационни проучвания (P> 0, 15) (Фигура 1).

Вариантни асоциации близо до PRL ( а ), близо до PTER б ), близо до МЗХ ° С ) и NPC1 ( д ) с вероятността от наднормено тегло и затлъстяване в сравнение с нерегулиране (контролна група), изчислено чрез логистична регресия в отделни проучвания и след фиксирани ефекти на мета-анализ OR или 95% доверителен интервал. Асоциациите бяха адаптирани към възрастта, възрастта 2 и пола при възрастните и според възрастта, възрастовата група, пола, държавата и зрелостта при деца и юноши. NRs представляват промяната в резултата за всеки допълнителен рисков алел според адитивния модел, като рисковите алели се определят като алели, които увеличават податливостта към затлъстяване в проучването за откриване.

Изображение в пълен размер

След мета-анализ (P> 0, 3) (Фигура 2) не открихме доказателства за връзка между който и да е от четирите варианта и ИТМ. Впоследствие разгледахме връзките на четирите варианта с% BF и WC. Освен връзката на варианта NPC1 (rs1805081) с% BF (β = 0,013 sd/алел, P = 0, 040), нито един от вариантите не показва връзка с% BF (P> 0, 3) или WC (P > 0, 4) (Фигура) 2). Хетерогенността в степента на ефектите е ниска до умерена при варианти близо до PRL, близо до PTER, близо до MAF и NPC1 (I2 = 0, 0–61, 9%) (Фигури 1).

Вариантни асоциации близо до PRL ( а ), близо до PTER б ), близо до МЗХ ° С ) и NPC1 ( д ) с ИТМ,% BF и WC, изчислено чрез линейна регресия в отделни проучвания и след мета - анализ на β след фиксирани ефекти и se. Асоциациите бяха адаптирани към възрастта, възрастта 2 и пола при възрастните и според възрастта, възрастовата група, пола, държавата и зрелостта при деца и юноши. Асоциациите с тоалетните бяха допълнително регулирани по височина. Тъй като всички белези бяха обратно нормално трансформирани, p представлява промяната в резултата за всеки допълнителен алел на риска според адитивния модел, изразен в sd единици/алел. Алелните рискове се определят в проучването за откриване като алели, които увеличават податливостта към затлъстяване.

Изображение в пълен размер

Включването на наскоро съобщени асоциации на почти PRL вариант с BMI и% BF 25 и почти PTER варианти, MAF и NPC1 варианти с BMI и WC 26 в мета-анализа не променя резултатите (Допълнителна таблица 3). В допълнение, резултатите останаха непроменени, предполагайки алтернативен начин за наследяване на варианти, близки до PRL (рецесивен модел) и почти PTER (доминиращ модел) въз основа на резултатите от изследователско проучване (допълнителна таблица 4). 3

В проучването PPP-Botnia се отбелязва специфична връзка на варианта в близост до PRL с BMI и% BF. 25 При вторичния анализ нито един от четирите варианта не показва взаимодействия с пол или възраст при анализи на случай-контрол (Допълнителна таблица 5) или в случай на ИТМ,% BF или WC (Допълнителна таблица 6) след разглеждане на следващия брой. проведени тестове.

дискусия

Въз основа на мета-анализ на GWAS за ранно начало и заболеваемо затлъстяване, вариантите в/в близост до PRL, PTER, MAF и NPC1 се считат за подходящи за общите вариации на затлъстяването и ИТМ. Все още не е ясно дали тези варианти наистина са свързани с вариация на затлъстяването и податливост на затлъстяване в общата популация, както е потвърдено за много от локусите, идентифицирани в големи GWAS метаанализи за ИТМ, от лента до 2, съотношение на кораба, коригирано за ИТМ 1 и% BF. 16 Въпреки че нашето проучване имаше достатъчно правомощия да идентифицира малки ефекти върху риска от наднормено тегло и затлъстяване, нито една от опциите не показа последователни и убедителни доказателства за такива асоциации. Тези варианти не са свързани с вероятността за наднормено тегло или затлъстяване, нито са били свързани с ИТМ,% BF и WC след мета-анализ на данни от до 33 045 проби от популацията. Като цяло, нашите открития предполагат, че приносът на тези варианти към затлъстяването в общата популация вероятно ще бъде ограничен. Въпреки това, въз основа на нашите открития, не можем да изключим възможността хората с ранно начало и болестно затлъстяване да бъдат обогатени за редки функционални варианти с висока LD с вариантите, изследвани тук.

Имахме 62% сила за откриване на ИЛИ за затлъстяване (OR = 1, 10), което беше наблюдавано от Meyre et al. 3 за PRL вариант затваряне. Въпреки това, в нашите мета-анализи OR са били 1,02 за затлъстяване и 1,01 за затлъстяване, което предполага, че дори с по-голяма проба и по този начин по-голяма сила, не сме били в състояние да потвърдим асоциациите, наблюдавани при анализи на случаи и контроли за ранно начало и морбидно затлъстяване., Добавянето на публикувани резултати от проучването PPP-Botnia 25 към мета-анализа за ИТМ и% BF не променя резултатите.

Наскоро е доказано, че PRL вариант с близък PRL взаимодейства значително с пола при ИТМ (P = 0,05) и% BF (P = 0,04) при до 4879 възрастни в проучването на популацията PPP-Botnia. Асоциациите с ИТМ (β = 0,36 kg m -2, P = 0,0047) и% BF (β = 0,65%, P = 0,025) бяха ограничени до участници от мъжки пол, без връзка (BMI: β = 0,004 kg m - 2, P = 0,98;% BF: p = 0,21%, P = 0,45). 25 Въпреки това, в съответствие с резултатите от изследване 3, нашето проучване не показва доказателства за специфична за пола връзка на варианта в близост до PRL с ИТМ и% BF, с незначително по-големи ефекти при жените, отколкото при мъжете (P> 0, 4 ).

Наблюдението, че в близост до PTER и близо до MAF варианти не са свързани с никакви свойства, свързани със затлъстяването в нашето проучване, с или без включването на наскоро публикувани данни Inter99, 26 е в съответствие с липсата на асоциация на тези варианти. с ИТМ при възрастни в проучването на популация DESIR (n = 4417, P> 0, 1), 3, както и при възрастни от кохортата Inter99, при които величините на ефектите са показани в обратна посока (n = 6514, P> 0,05,) .След обширен мета-анализ на GWAS (n = 123,865), извършен от консорциума GIANT (P = 0,64 за близките), не са наблюдавани скорошни доказателства за връзка с ИТМ за проксимални PTER и близки до MAF варианти. PTER; P = 0,25 за MAF). 2 В друг скорошен мета-анализ на GWAS тези варианти дори не показват връзка с% BF (n = 26,034, P = 0,31 за почти PTER; n = 36 309, P = 0,48 за близо MAF). Като цяло тези резултати не подкрепят връзката на близките PTER и MAF варианти със свойствата на затлъстяването в общата популация. За съжаление, горните GWAS мета-анализи за BMI и% BF не дават резултати за асоциации с почти PRL варианта. 2, 16

От четирите варианта само вариант, близък до MAF, е свързан с ИТМ при изследване на деца от популацията NFBC86 (n = 5291, P = 3, 2 x 10-6). 3 С информацията за ИТМ и генотипа, налична при 1948 деца и юноши, имахме само 16% правомощия да проверим връзката на вариант с почти МЗГ с ИТМ в EYHS. Въпреки че връзката с всички свойства, свързани със затлъстяването, в EYHS беше или нулева, или обратното, ние предпазливо стигнахме до заключението, че нашите резултати не подкрепят ролята на почти MAF вариант в етиологията на ранното затлъстяване. общо население.

Само връзката между rs1805081 в NPC1 и% BF, най-представителната мярка за обща затлъстяване, налична в това проучване, достига номинална статистическа значимост и е насочена в съответствие с резултатите, съобщени в проучването за откритие. 3 Асоциациите с ИТМ и WC не достигнаха значимост, но бяха последователно насочени, с малко по-малко ефекти в сравнение с% BF. Всяко допълнително копие на алела на риска е свързано с увеличение от 0,013 sd в% BF, съответстващо на около 0,07% BF, без никаква хетерогенност в размера на ефекта между проучванията. rs1805081, несинонимен (His215Arg) вариант в екзон 6 на NPC1, също показва ограничени доказателства за асоциация с ИТМ (P = 2.5 × 10 −3) и% BF (P = 4.5 × 10 −2) в последните мета GWAS анализи . 2, 16 NPC1 е функционално важен при регулирането на транспорта на липопротеинов холестерол с ниска плътност в клетките на бозайници. 28 и играе централна роля в поддържането на хомеостазата на мазнините и тъканите и на цялото тяло. 29, 30 Последни проучвания при хора и животни подчертаха NPC1 като кандидат ген за затлъстяване (индуциран от диета). 31, 32

В заключение, резултатите от това проучване показват, че с възможно изключение на rs1805081 в NPC1, вариантите, идентифицирани в наборите от данни за ранното начало на заболяването и контрола на случаите на затлъстяване, не изглежда да засягат свързаните със затлъстяването характеристики в общата популация.,