Муковисцидозата (CF) се определя като най-често срещаната генетично детерминирана полиорганна летална болест от кавказката раса. Познаването на естеството на заболяването и възможността за ефективно лечение увеличава средната възраст на оцеляване на пациент с МВ и терминът "летален" все повече се заменя с термина "животозастрашаващ".
Наследяване
Начинът на предаване на потомството е автозомно-рецесивен, което означава, че болестта се проявява само когато CF генното разстройство е придобито от двамата родители (хомозиготен). Ако разстройството на CF гена се получи само от един родител (хетерозиготен), носителят на болестта се появява, но не и болестта. В европейското население има 1 болно дете на 2500 до 4000 родени деца и 1 дете на 25 деца.
Патогенеза на муковисцидоза
CFTR ген
Повратната точка в изследванията на CF е 1989 г., когато е открит генът за CF, който се намира на дългото рамо на хромозома 7, а по-късно и неговият продукт CF, регулаторът на трансмембранната проводимост (CFTR). Това е хлоридният канал, от който произлиза името на гена, т.нар CFTR ген (регулатор на трансмембранната проводимост на муковисцидоза)
CFTR е протеин, който, когато се образува в клетката, се преработва във функционална форма и по-нататък се транспортира до мястото на своето действие върху клетъчната повърхност, но също така и в мембраните на някои вътреклетъчни органели. Причината за разстройството може да бъде на всички нива от началото, чрез модифициране и транспортиране на протеини до вмъкване в клетъчната мембрана. Тежките мутации (хлоридният канал изобщо не се отваря или протеинът CFTR не достига до повърхността на клетъчната мембрана) и леките мутации (леко нарушение на проводимостта или намалено образуване на функционални канали) се разпознават по механизма на дисфункция на CFTR или намалена функция.
Към днешна дата са идентифицирани почти 1800 мутации, като най-честата мутация е делта F508 (делеция на фенилаланин в позиция 508). Среща се във всички европейски популации и е на повече от 50 000 години. Други по-тежки мутации, възникващи в нашия регион, включват напр. G542X, G551D, CFTRdel21kb, N1303K. Молекулярно генетичното тестване изследва 30-50 вида мутации, най-често срещаните при даден етнос.
Мутацията в гена CF обуславя аномалии в производството и функцията на протеина CFTR, който действа като хлориден канал и регулатор на транспорта на Na. Хлоридният канал се намира главно в мембраната на клетките и вътреклетъчните органели на епителните клетки на дихателните пътища, червата, жлъчните пътища, панкреатичните канали, гениталиите, потните жлези, но също така и в други органи. Нарушаването на протеина CFTR намалява секрецията на Cl-йони, увеличава абсорбцията на Na + йони и пасивния преход на H2O, което се проявява в образуването на дехидратирана, плътна и лепкава слуз, която нарушава нормалната функция на органите и причинява клинични признаци на муковисцидоза.
Генотип и фенотип
Основната предпоставка за симптомите на CF е промяна в генетичната информация (мутация), която засяга CFTR гена. Една и съща генетична промяна (генотип) при двама пациенти не означава, че те ще имат еднакви симптоми и същия ход на заболяването. Клиничната картина на заболяването (фенотип) зависи от определената мутация на CFTR, но също така и от други влияещи фактори като външни влияния (замърсяване на въздуха, лекарства, хранене, инфекции а) и гени, модифициращи CF (MBL2, TGFbeta1, алфа-1-антитрипсин, TNF алфа, ангиотензин конвертиращ ензим, бета2 адренергичен рецептор ...)
Голямата вариабилност на CFTR генните мутации, както и влиянието на модифициращите фактори разделя проявите на CF на по-тежки (типични) и по-леки (атипични) форми на муковисцидоза. При типичната форма на МВ присъстват както дихателни, така и стомашно-чревни проблеми, по-тежки мутации в гена CFTR и значително повишени нива на хлорид в потта. Характерно за атипичната МВ е, че в повечето случаи се открива в юношеска или възрастна възраст, обикновено се свързва с една лека и една тежка мутация на CFTR ген, панкреатична достатъчност, нормален или прекъснат хлорид в потта или само с един доминиращ клиничен признак (синузит, леко белодробно заболяване, идиопатичен хроничен панкреатит, изолирана азооспермия ...)
Диагностика
Диагностичните критерии за диагностициране на муковисцидоза се състоят от наличието на един или повече характерни клинични признаци, фамилна анамнеза или положителен неонатален скрининг и лабораторна демонстрация на CFTR генна функция.
- Един или повече типични клинични признаци за МВ.
или
- история на CF в брат или сестра
или
- положителен неонатален скрининг
A
- 2 или повече констатации за повишена концентрация на хлорид в потта
или
- идентифициране на 2 CF мутации
или
- доказателства за ненормален транспорт на йони в носния епител
Клинични признаци за CF.
Хронични синопулмонални заболявания
- постоянна колонизация или инфекции на долните дихателни пътища от патогени, характерни за CF: S. aureus, H. influenzae, P. aeruginosa и B. cepacia
- хронична кашлица и производство на слуз
- характерни рентгенови промени (бронхиектазии, ателектази, инфилтрати)
- запушване на дихателните пътища по време на тестове за белодробна функция
- назални полипи, рентгенологични или CT аномалии на синусите
- пръсти на чук
- чревни (чревни заболявания) - мекониев илеус, ректален пролапс, DIOS
- панкреас - панкреатична недостатъчност, рецидивиращ панкреатит,
- чернодробна - хронична чернодробна болест (билиарна или мултилобуларна цироза)
- неуспех да процъфтява (протеини и калорично недохранване),
- вторичен дефицит на мастноразтворими витамини,
- хипопротеинемия и оток
Синдром на загуба на сол
- остро изчерпване на солта
- хронична метаболитна алкалоза
Обструктивна азооспермия - мъжка урогенитална аномалия
Тези клинични признаци предполагат муковисцидоза. Окончателната диагноза се потвърждава от други диагностични процедури като анамнеза, която се използва за оценка на наследствен риск или положителен неонатален скрининг, пилокарпинова йонофореза за определяне на концентрацията на Cl в потта (граничната стойност е 40 mmol/l, счита се положителна стойност по-високи от 60 mmol/l), молекулярно генетично тестване за определяне на CFTR генни мутации, хематологични, хемокоагулационни и биохимични кръвни изследвания, спирометрично изследване, радиодиагностични образни методи, изследване на храчки в храчки, антропометрично изследване (показатели като височина, тегло, ИТМ, периферни крайници и корема влияят върху хода на лечението).
Диагностиката не винаги е лесна и поради това диагностиката трябва да се извършва в специализиран Център за муковисцидоза, който освен диагностика следи развитието на заболяването и ефекта от лечението.
Източник: извлечен от професионалната работа на MUDr. Бранислав Ремиш
Отделение по пневмология и фтизиатрия I. SZU, Университетска болница Братислава