- К. Бручата, Р. Чижмарикова
- Нови производни на арилоксиаминопропанол - връзка между структурата и биологичния ефект
- Ферма Обз, 79, 2010, 10, с. 287-293
Работата предоставя преглед на новите производни от типа арилоксиаминопропанол и връзката между тяхната химическа структура и биологична активност. Широката възможност за заместване на ароматния пръстен и заместителите върху азота води до получаването на съединения с комбинирани фармакологични свойства. Тези съединения показват афинитет не само към β-адренергичния рецептор (βAR), но и към β-адренергичния рецептор (βAR). Гръбнакът на всички съединения е оксипропан-2-олната верига, която се появява
както при класическите β-симпатолитици с кардиоселективни, антиаритмични и антихипертензивни свойства, така и при β-агонисти с липолитични свойства, а също и при 5-НТ1А антагонисти, които действат върху централната нервна система.
Ключови думи: арилоксиаминопропаноли - химическа структура - биологична активност.
Основата на структурата е 3-аминопропан-2-олова верига, към която чрез кислород е прикрепен ароматен пръстен. Този пръстен обаче може да бъде заменен от хетероцикъл, който може да бъде или частично хидрогениран, или многократно заместен, или заменен от множество пръстени.
Екип от полски автори подготви серия от 1,5-дифенил-1Н-1,2,4-триазол-3-ол производни с потенциална антихипертензивна и антиаритмична активност. От съединенията само съединение I показва нисък афинитет към? AR, няма афинитет към? AR към заместителя N-метилпиперазин (5).
Проектиране и синтез на серия от 4-амино-2-хидроксипропокси производни на някои 4-хидрокси-1,7,8,9,10-пентаметил-4-азатрицикло [5.2.1.02,6] дек-8-ен-3, 5-дионът не потвърждава ползата от трицикличното групиране. Фармакологичната активност беше изследвана като способност да замести CGP 12177 от специфични места за свързване на кората на плъха. Само съединения с диетилова и изопропилова (II) групи на азот имат слаба активност на β-антагонист (6). Подобен обмен на арил с трицикличния пръстен, като същевременно се запазват изопропиловите (III) и трет-бутиловите групи, води до само слаба активност на β-антагонист (7) (формули I - III).
От поредицата индазолоксиаминопропаноли, пиндолол изостер, N-заместен 1-амино-3 - [(1-метилфенил) -1Н-индазолилокси] пропан-2-ол, в който индазоловият пръстен е заместен с метил в позиция 1 и амина групата е вторична, с разклонен алкил, циклоалкил и ароматен заместител, или тази група е третично включване на пиперидинов или пиперазинов пръстен, структурно е, но също така по своята активност най-интересното съединение IV, което показва най-висока антиаритмична и локална анестетична активност Когато фенил беше заместен с азот N1, тези съединения бяха по-малко активни като антиаритмици (8).
В хетероцикличната поредица от 3-метокси-1,2-бензизотиазол 5- или 7-илоксиаминопропаноли (V) е установено, че докато 5- и 7-заместените производни с 4-метоксибензенсулфонамидна група нямат β-блокираща активност, 5-заместените производни са по-ефективни от 7-заместените. Всички имат спазмолитичен ефект, свързан с Ca 2+-антагонизъм (9) (формули IV - V). Включването на параамидната група в 1-оксо-изоиндолин или 4- (5,6-диметокси-1-оксо) индолин води до повишена кардиоселективност с феноксиаминопропаноли. Включването на диметокси групи в позицията 5,6 на 1-оксо-изоиндолиновите производни (VI) води до намаляване на афинитета към β-адренорецепторите и до увеличаване на афинитета към β2-адренорецептора. Изопропиловите производни (VII) са по-активни в тези съединения, отколкото трет-бутил (10). Циклизирането на амидната група дава 3,4-дихидро-2Н-1,4-бензоксазинови производни, които изследват инотропна, хронотропна и коронарна дилатационна активност в сърцата на кучета и афинитета към β1/β-адренорецептора. Най-ефективен е кардиоселективно производно, подобно на практолол VIII (11) (формули VI - VIII).
Ксантоноксиаминопропанол серия? флавоноксиаминопропанолите показват антихипертензивни ефекти при спонтанно хипертонични плъхове. Аминопропанолът е химически отговорен за β-блокиращата активност, а ксантоните за блокиране на Ca 2+ каналите. При разработването на аналози на ксантонол е направен опит да се комбинират предимствата на β-адренергичната блокада, блокадата на Ca 2+ канала и вазодилатацията в една молекула, като по този начин се компенсира нежеланият ефект. Ксантонолол (IX), който не е β-блокер, има β-блокиращи свойства, но няма добри хипотензивни ефекти, стана основата за развитие (12, 13).
2,4- или 2-метил-6-заместени ксантонови производни, съдържащи пиперазинови групи, бяха тествани за антиаритмична, антихипертензивна активност, както и за афинитет и селективност за β- и β-адренорецептори. Установено е, че незаместените производни на фенилпиперазин имат по-висока Х активност.
Производните с арилоксипропанолова верига в позиция 4 показват много добра антиаритмична активност и афинитет както към 1-адренергичния рецептор, така и към 1-адренорецепторния рецептор (14). Чрез запазване на ксантона и промяна на основната част, производни бяха подготвени и тествани за антиаритмична, антиконвулсивна и хипотензивна активност. Най-силно изразената антиаритмична активност е в съединения XI и XII. Когато алилът е върху азота, съединение XIII също има афинитет към β1-адренорецептора. Това е алиламино групата, която изглежда е нов потенциален фрагмент за антихипертензивна активност. Въвеждането на хидроксилна група в оригиналната трет-бутилова група показва значително увеличаване на антиаритмичната активност, индуцирана от адреналин (15) (формули IX - XIII).
Емпиричното развитие в групата на арилоксиаминопропанолите се измести по-специално към предпочитаната кардиоселективност, което е желателно от гледна точка на елиминиране на негативните странични ефекти при неселективни β-блокери и по-широко терапевтично приложение. Скринингът, определен върху мембраната на пуешките еритроцити и? 2AR върху хомогената на белия дроб на плъхове за съединения, получени от кардиоселективен практолол (XIV), показа, че обемистият заместител в пара-положението на фенилния пръстен (XV) води до намаляване на афинитета на 1 и увеличаване на афинитета към а-адренорецептора. По принцип съединенията с трет-бутилова група имат по-висок афинитет към β-адренорецептора, отколкото изопропиловите производни, пиперазиновите производни не показват афинитет към β-адренорецептора (16). Структурно подобно съединение XVI (DPJ 890) има по-висока селективност за миокарден? AR от съединение XVII (DPJ 955) (17).
Оксалатът PP-34 (XVIII) е кардиоселективен? AR антагонист, имащ антиаритмичен и кардиопротективен потенциал срещу увреждане на исхемия-реперфузия при плъхове и значително намалени аритмии, размер на инфаркта и некроза (18). Jindal et al. включва тимоловия скелет като ароматен пръстен. Те подготвиха неселективни? Пример е DPJ-576 (XIX). Производните с трет-бутил върху азот са по-активни от а-симпатолитиците в сравнение с изопропиловото производно (19) (формули XIV - XIX).
Производните на арилоксиаминопропанол на основата на халкон показват антихипергликемична активност при плъхове. Съединение XX е най-гликемично понижено при захароза и стрептозоцин, индуцирано в експериментален модел на диабет при плъхове. Съединения с изопропиламин и фенилпиперазин фрагмент не са ефективни. Размяната на арилоксиаминопропаноловата верига от позиция 3 до 4 на халкона не показва значителна промяна в антихипергликемичната активност (20) (формула XX).
Получените от ванилин β-блокери бяха тествани за тяхната β-симпатолитична и антиоксидантна активност. Антиоксидантната активност може да бъде причинена от тяхната β- и β-ненаситена странична верига в позиция 1 и от орто-заместителя-метокси група. Те са производни на ванилин (XXI), където е заменена карбалдехидната група в позиция 4. Тези съединения са кардиоселективни. Ако 2- (2-метоксифенокси) етиламиновата група е включена като основна част, се открива допълнителна β-симпатолитична активност, но кардиоселективността е загубена (21) (Формула XXI).
Чрез заместване на етерния кислород се получава група от производни на 1- (4-флуорофенил) -4- [3- (2-, 3- и 4-алкоксифенилкарбамоилокси) -2-хидроксипропилпиперазиний] хлориди с алкокси група върху ароматния пръстен . Проследява се тяхната потенциална антиаритмична активност, индуцирана от уабаин при морски свинчета. Оксиаминопропанолът като β-блокер фрагмент е отговорен за β-симпатолитичната активност, обемният N-фенилпиперазин фрагмент има афинитет към β1AR и по този начин потенциален вазодилатативен ефект. От изследваните структури най-ефективно е съединение XXIV (25) (формула XXIV).
Изследванията на ефекта на заместителя върху азота на страничната верига на аминопропанола показват, че афинитетът към? AR и последващата а-симпатолитична активност се определя предимно от разклонени алкили: изопропил и трет-бутил. Чрез модифициране на основната част се постига кардиоселективност или допълнителни β-блокиращи свойства, характерни за β-блокерите от трето поколение, във фармакологичния ефект, ако в азота има обемен заместител (26). Всъщност едно от основните изисквания за свързване на лиганда с β1AR пиперазинови пръстени е свързано с протониращ азот на подходящо разстояние.
Съединенията с 1- (2-метоксифенил) пиперазинов пръстен показват най-висок аФ афинитет. Свързването на β-афинитетната верига с фармакофора на β-блокера на оксипропанол в производни на 1,4-бензотиазин осигурява интересни съединения с висок афинитет към β-афинитет. AR?, Който може да формира нов модел за антихипертензивни средства (XXV) (27).
Замяната на етиловия линкер с оксипропанол в аналога на лабеталола неочаквано намалява β-блокиращата активност. Замяната на 1-метил-3-фенилпропиламин с (2-метоксифенил) пиперазин XXVI води до увеличаване на активността на β-блокиране (28) (формули XXV - XXVI). Bisi et al. те взеха основата на затебрадин, който беше въведен през 80-те години на миналия век като „специфично брадикардизиращо лекарство“, което избирателно блокира If current. Условието за този ефект е бензазепинонов пръстен, тройна въглеродна верига и основен азот. Арилалкилова група може да бъде модифицирана, ако нитро група или метилкарбонилна група е включена вместо метил (XXVII), афинитетът на 1AR е намален, както и ако азотът бъде заменен с вторичен (3) (Формула XXVII).
Тенденцията в проекцията и синтеза на производни от арилоксиаминопропанолов тип води до нови производни с разширен спектър от биологичен ефект. В допълнение, няколко фармакологично активни фрагменти са включени в една молекула за получаване на съединения, които са класифицирани като т.нар двумолекулни хибридни молекули.
Литература
К. БРУЧАТА, Р. ЧИЖМАРИКОВА
Катедра по химическа теория на лекарствата, Фармацевтичен факултет, Карлов университет, Братислава
К. Бручата, Р. Чижмарикова
Тази работа дава изследване на новите производни от арилоксиаминопропанолов тип и връзката между тяхната химическа структура и биологична активност. Голямото разнообразие от различни ароматни пръстени и заместители на азота води до синтез на съединения с комбинирани фармакологични свойства. Тези съединения притежават афинитет към двата вида адренергични рецептори,? и?. Основната оксипропан-2-олна верига е от съществено значение за всички съединения, срещащи се в кардиоселективни? -Симпатолитици с антиаритмични и антихипертензивни свойства,? 3-агонисти с липолитични свойства, а също и в 5-HT1A-антагонист, засягащ централната нервна система.
Ключови думи: арилоксиаминопропаноли - химическа структура - биологична активност.