елементи

абстрактно

Заден план:

Наскоро скелетът се счита за ендокринен орган, който влияе на енергийния метаболизъм. Налични са обаче много ограничени данни за връзката между остеокластите, получени от хормоните остеокалцин, състоянието на теглото, адипонектин и лептин при затлъстели хора, особено деца.

методи:

Анализирахме оценката на модела на хомеостаза (HOMA) на остеокалцин, адипонектин, лептин и инсулинова резистентност (HOMA) при 60 затлъстели и 19 деца с нормално тегло в съответствие с възрастта и пола. В допълнение, тези параметри бяха определени при 60 деца със затлъстяване след участие в амбулаторна едногодишна интервенция в начина на живот въз основа на упражнения, поведение и хранене.

резултатите:

Шестдесет деца със затлъстяване са имали значително по-ниски нива на остеокалцин (26,8 ± 0,8 ng ml -1) от 19 контроли с нормално тегло (32, 2 ± 2, 3 ng ml -1). Момчетата (29,9 ± 1, 1 ng ml -1) показаха значително (P = 0,046) по-високи нива на остеокалцин в сравнение с момичетата (26, 4 ± 1, 2 ng ml -1). В последователен анализ на множествена линейна регресия, коригиран според възрастта, пола и пубертета, остеокалцинът е бил значително отрицателен за лептин и HOMA, но не и за адипонектин. Промените в остеокалцина в продължение на 1 година са в значителна корелация с промените в IR индекса HOMA (r =, 0, 25), стойността на стандартното отклонение - индекс на телесна маса (SDS - BMI) (r = −0, 33) и лептин (r = -0, 50). ). Значителна загуба на тегло при 29 деца със затлъстяване доведе до значително увеличение на остеокалцина и значително намаляване на лептина и HOMA. При 31 затлъстели деца без значителна загуба на тегло, нивата на остеокалцин не се променят значително в продължение на 1 година.

заключение:

Нивата на остеокалцин са били по-ниски при деца със затлъстяване и са били свързани с IR и лептин както в напречен разрез, така и в надлъжен анализ. Следователно остеокалцинът може да бъде нова обещаваща връзка между затлъстяването и IR.

Скелетът се счита за ендокринния орган, който влияе на енергийния метаболизъм. Въз основа на наблюдението, че затлъстяването е косвено свързано с остеопороза, отдавна се подозира връзка между костния и енергийния метаболизъм. Въпреки това, медиатори на такава връзка не са идентифицирани доскоро, когато лептинът, произведен от адипоцити хормон, се оказа основен регулатор на костния обмен. 1 Работейки върху хипотезата, че костта може да извършва и контрол на обратната връзка за енергийната хомеостаза, Lee et al. 2 наскоро показаха, че остеокалцинът, маркер за костно образуване, специално синтезиран и секретиран от остеобласти, е хормон, който е част от него. Остеокалцинът е специфична за клетките молекула, синтезирана като предпромолекула и секретирана в общото кръвообращение. 3

Напоследък се предлага връзка между остеокалцин, затлъстяване и инсулинова резистентност (IR). Мишките без гена, кодиращ остеокалцин (остеокалцин -/-), имат необичайни количества висцерална мазнина и проявяват непоносимост към глюкоза, IR и нарушена секреция на инсулин в сравнение с мишки от див тип. При хората са установени по-ниски нива на циркулиращ остеокалцин при пациенти с наднормено тегло 4, 5 и пациенти с диабет 6, 7 в сравнение с пациенти с нормално тегло. В допълнение, концентрациите на остеокалцин се увеличават след загуба на тегло при лица с наднормено тегло 8, 9 и след подобрен гликемичен контрол при пациенти с диабет тип 2. Друго проучване на диетичното отслабване при хора обаче не показва повишаване на остеокалцина. Концентрациите на остеокалцин в серума са косвено свързани с плазмената глюкоза на гладно (FPG), оценката на инсулина и модела на хомеостазата (HOMA) за IR при анализи на напречно сечение при хора в някои проучвания, 12, 13, докато друго проучване установява връзка само в постно но не и при затлъстели субекти. 14.

Механизмите, свързващи остеокалцин със затлъстяването и IR, остават неясни. Счита се, че концентрациите на остеокалцин се модулират от адипоцитокин лептин. Лептинът е един от ключовите регулатори на състоянието на теглото чрез добре идентифицирани пътища в хипоталамуса. В допълнение, лептинът инхибира остеокластното поколение 16 и увеличава диференциацията на остеобластите in vitro. 17 При животните интрацеребровентрикуларната инфузия на лептин причинява не само загуба на тегло, но и загуба на кост, което предполага, че лептинът действа чрез централната нервна система, за да инхибира костното образуване. Освен това наскоро беше доказано, че остеокалцинът регулира инсулиновата чувствителност чрез адипонектин при животни. Констатациите при хората обаче са противоречиви. 12, 14

Взети заедно, тези данни подкрепят регулаторната роля на скелета в глюкозната и енергийната хомеостаза, която изглежда се медиира от остеокалцин. Тъй като данните за остеокалцин при затлъстяване, особено при деца, са ограничени и понякога противоречиви. Проучихме нивата на остеокалцин при затлъстели деца, участващи в интервенция за начина на живот, както и връзката между остеокалцин, IR, адипонектин и лептин в продължение на 1 година. Дългосрочните проучвания и проучванията със затлъстяване изглеждат по-подходящи, тъй като (1) проучванията на напречно сечение не демонстрират причинно-следствена връзка и са склонни към много объркани пациенти, (2) неблагоприятните модели на IR само започват в детска възраст и (3) проучвания при деца имат предимството, че няма потенциално объркване с други болестни лекарства или активно тютюнопушене. Например, съобщава се, че остеокалцинът варира в зависимост от възрастта, пола и състоянието на пушене. 19.

Предполагахме, че (1) концентрациите на остеокалцин са по-ниски при деца със затлъстяване в сравнение с деца с нормално тегло и че (2) промените в остеокалцина са свързани със загуба на тегло и промени в лептина, адипонектина и IR.

методи

Изследвахме антропометрични маркери, серумен остеокалцин на гладно, адипонектин, лептин и като параметри IR, глюкоза на гладно и инсулин при 60 затлъстели кавказки деца на изходно ниво и 1 година по-късно след участие в начина на живот. В допълнение, тези параметри бяха определени при 19 здрави кавказки деца с нормално тегло на сходна възраст, пол и пубертет. Децата с наднормено тегло са проучени преди и след участие в едногодишна интервенция за начин на живот „Обелдикс“, която е описана подробно другаде. Накратко, тази програма за извънболнична интервенция за затлъстели деца се основава на физически упражнения, инструкции за хранене и поведенческа терапия, включително индивидуални психологически грижи за детето и неговото семейство. Курсът по хранене се основава на мазна и намалена диета в сравнение с ежедневното хранене на немските деца.

Нито едно от децата в това проучване не е имало ендокринни нарушения, преждевременно надбъбречно или синдромно затлъстяване.

Височината беше измерена с точност до сантиметър с помощта на твърд стадиометър. Теглото се измерва разтоварено с точност до 0,1 kg с помощта на калибрирана скала за тегло. Индексът на телесна маса (ИТМ) се изчислява като тегло в килограми (kg), разделено на квадрата на височината в метри (m2). Степента на наднорменото тегло е количествено определена по метода на Cole с най-малък среден квадрат, който нормализира косото разпределение на ИТМ и изразява ИТМ като стандартно отклонение (SDS - BMI). Използвани са референтни данни за немски деца. 23 Всички деца в проучването са били със затлъстяване, както е определено от Международната работна група за затлъстяването. 24

Етапът на пубертетно развитие е определен според Маршал и Танер. 25, 26

Взети са кръвни проби на празен стомах в 0800 часа. След съсирването кръвните проби се центрофугират при 8000 rpm в продължение на 10 минути. Серумът се съхранява при -81 ° C за по-късно определяне на остеокалцин (хемилуминесцентна имунометрия, IMMULITE Bühlmann Laboratories AG, Schoenenbuch, Швейцария) и лептин (Leptin (човешки) ELISA комплект, BioVendor, Alexis Biochemicals, Lausen, Швейцария). Серумният адипонектин се определя чрез ензимно-свързан имуносорбентен анализ (ELISA) (Human Adiponectin ELISA kit, Linco Research, Inc., St. Charles, MO, USA; коефициент на вариация (CV) в рамките на анализа, 1,0 до 7,4%; коефициент на вариация 2, 4-8, 4%, чувствителност 0,5 ng ml-1). Концентрациите на инсулин са измерени чрез имунометричен анализ с повишен микрочастици (MEIA Abbott, Wiesbaden, Германия). Нивата на глюкозата се определят чрез колориметричен анализ с помощта на анализатор Vitros (Ortho Clinical Diagnostics, Neckargmuend, Германия). При всички тези методи коефициентът на вариация между и между тестовете беше) 1) × глюкоза (mmol l -1))/22, 5.

Използвайки метода за изчисляване на LMS, описан по-горе, значителна загуба на тегло в продължение на 1 година се определя като намаляване на SDS - BMI 0,5, тъй като само с намаление> 0,5 в SDS - BMI, подобрението на IR е измерено при деца със затлъстяване.

връзка

Взаимоотношения между остеокалцин и ИТМ ( а ), лептин ( б ), адипонектин ( ° С ) и IR ( д ) (Корелация на Пиърсън).

Изображение в пълен размер

Остеокалцинът значително корелира с лептина (r = −0, 42, P

Надлъжни връзки между остеокалцин и SDS-BMI ( а ), лептин ( б ), адипонектин ( ° С ) и IR ( д ) над 1 година (корелация на Пиърсън) (делта променлива означава променлива в началото минус променлива, измерена 1 година по-късно),

Изображение в пълен размер

При 29 деца със затлъстяване със значителна загуба на тегло остеокалцинът е значително увеличен, а лептинът и HOMA са значително намалени, докато адипонектинът нараства в тенденция (Таблица 2). Не са наблюдавани значителни промени при 31 деца със затлъстяване без значителна загуба на тегло. В началото на лечението затлъстелите деца със и без значителна загуба на тегло не се различават по отношение на възрастта (P = 0,687), пола (P = 0,811), пубертета (P = 0,380), ИТМ (P = 0, 091), SDS - ИТМ (P = 0, 428), остеокалцин (P = 0, 601), адипонектин (P = 0, 853), лептин (P = 0, 078) и IR индекс HOMA (P = 0, 142).

Маса в пълен размер

дискусия

Доколкото ни е известно, това е първото проучване, което анализира напречните и надлъжните връзки между остеокалцин, затлъстяване, IR, лептин и адипонектин в детска възраст. Нашата хипотеза беше, че нивата на циркулиращ остеокалцин ще бъдат по-ниски при деца с наднормено тегло и обратно корелирани с лептин и IR и положително корелирани с адипонектин.

В нашето проучване затлъстелите деца показват значително по-ниски нива на остеокалцин в сравнение с пациенти с нормално тегло. Значителна загуба на тегло е свързана с повишаване на остеокалцина. В съответствие с предишни проучвания на напречно сечение при животни 29 и възрастни 4, 8, 13, 30, 31, бяха открити обратни корелации между нивата на остеокалцин и ИТМ. Освен това, проучвания при деца показват, че децата с нормално тегло имат значително по-високи нива на циркулиращ остеокалцин, отколкото децата с наднормено тегло. Нивата на остеокалцин се повишават при възрастни с наднормено тегло след загуба на тегло. 8, 9, 30 Единственото съществуващо проучване при хора без повишаване на остеокалцина след загуба на тегло се основава на диета с високо съдържание на протеини и високо съдържание на калций, което вероятно обяснява тази разлика. В заключение, нашите открития, заедно с данните от литературата, предполагат обратимо намаляване на остеокалцина при затлъстяване.

Механизмите, свързващи мазнините с ниските нива на остеокалцин, не са напълно изяснени. Лептинът, който се произвежда от мастна тъкан, има важни ефекти върху костния метаболизъм 1 и може да бъде връзка между затлъстяването и ниските нива на остеокалцин при затлъстяване. Мишките с дефицит на лептин ob/ob и устойчиви на лептин db/db мишки имат повишени нива на остеокалцин. В съответствие с хипотезата за понижаване на лептина за ниво на остеокалцин, лептинът в нашето проучване е в отрицателна корелация с нивата на остеокалцин както в напречен разрез, така и в надлъжен анализ.

В нашето проучване остеокалцинът е бил отрицателно свързан с индекса на инфрачервения спектър на HOMA, както в напречен разрез, така и в надлъжен анализ. Тези открития са в съответствие с проучвания върху животни, които показват, че остеокалцинът диференцирано регулира β-клетките и влияе върху развитието на метаболитни заболявания при мишки от див тип. Остеокалцинът може да увеличи инсулиновата експресия, инсулиновата чувствителност и мазнините. 34, 35 Остеокалцин -/- мишките не понасят глюкоза. 2 При анализи на напречно сечение при хора серумните концентрации на остеокалцин са индиректно корелирани с плазмена глюкоза на гладно, инсулин на гладно и HOMA за IR, 12, 13, докато друго проучване установява връзка само при бедни, но не затлъстели индивиди. Във второто проучване обаче броят на хората със затлъстяване е малък, което вероятно обяснява отрицателните констатации.

Адипонектинът е предложен като връзка между ниския остеокалцин и IR. Проучване in vitro показва, че остеокалцинът регулира инсулиновата чувствителност чрез адипонектин. В нашето проучване обаче не открихме значителна връзка между адипонектин и остеокалцин в напречен разрез и надлъжен анализ. Тези открития са в съответствие с повечето изследвания върху хора. 12, 14 Възможно е адипонектинът и остеокалцинът да корелират с IR и параметрите на затлъстяването, включващи независими пътища.

В човешкия жизнен цикъл нивата на остеокалцин са описани най-високи през юношеството. В нашето проучване обаче не открихме връзка между възрастта или пубертета и концентрациите на остеокалцин. Тъй като повечето от нашите пациенти са били със затлъстяване и затлъстяването е свързано с по-ниски нива на остеокалцин, тези факти могат да обяснят тази разлика в проучванията при деца с нормално тегло. По-ниските нива на остеокалцин при затлъстяване, които отразяват намалена активност на остеобластите по време на формирането на костите, могат да имат клинично въздействие, тъй като има все повече доказателства, че децата с наднормено тегло имат по-малко минерализирана кост след корекция за размера на костите и са по-склонни към фрактури, отколкото при затлъстели деца., 38

В обобщение, концентрациите на остеокалцин при деца със затлъстяване са значително по-ниски в сравнение с децата с нормално тегло, което показва обратна връзка между остеокалцина и мастната маса. Предполагаме, че лептинът може да е връзка между затлъстяването и остеокалцина, тъй като остеокалцинът е бил значително отрицателен за лептин както в напречен разрез, така и в надлъжен анализ. Нивата на остеокалцин в нашата изследвана извадка от деца с преобладаващо затлъстяване не зависят от възрастта и пубертета. Тъй като остеокалцинът беше значително отрицателно свързан с IR както в напречен разрез, така и в надлъжен анализ, тези открития подкрепят хипотезата за функционално значима връзка между остеокалцин и IR при затлъстяване. Нашите данни не подкрепят, че адипонектинът е връзка между IR и остеокалцин. Необходими са допълнителни проспективни изследвания, за да се изясни ролята на остеокалцина в патогенезата на IR, особено при затлъстели хора, както и свързаните с тях молекулярни пътища.