Множественият миелом (ММ) е второто най-често срещано хематологично злокачествено заболяване.
Според последните статистически данни рискът за цял живот сред населението е 0,7% 1 .
Благодарение на подобряването на диагностичните методи и особено напредъка на лечението, прогнозата на пациентите с ММ
през последните 15 години се е подобрил може би най-много от всички видове рак.
1) Леонард Наймагон и Махер Абдул-Хей. Нови агенти при лечението на множествена миелома: преглед за бъдещето. J Hematol Oncol. 2016 г .; 9: 52.
Относно продукта
Видео библиотека
Относно продукта
проф. док. MUDr. Иван Спичка, CSc.
Множественият миелом (ММ) е второто най-често срещано хематологично злокачествено заболяване. Според последните статистически данни рискът от риск за цял живот е 0,7% от населението (1). Благодарение на подобрените диагностични методи и особено напредъка в лечението, прогнозата на пациентите с ММ се е подобрила най-много от всички видове рак през последните 15 години. Вероятността за 5-годишно оцеляване се е увеличила от 25% през 70-те години до повече от 46% днес (2).
Това подобрение е свързано с въвеждането на първите поколения на двете основни групи биологични препарати с антимиеломна активност - протеазомни инхибитори (PI) и имуномодулиращи лекарства (IMID). Схемите с двата от тези класове лекарства в комбинация с автоложна трансплантация на стволови клетки водят до повече от 90% терапевтичен отговор, с по-голяма от 50% вероятност за постигане на пълна ремисия (CR) (3). Според някои автори, при условията на пълно използване на потенциала на новите лекарства, периодът от 10 години е прогнозираното средно време на преживяване на пациентите с ММ. Въпреки това трябва да разглеждаме ММ като все още нелечима болест. Промяна в този факт трябва да доведе до биологични лекарства от ново поколение, които се въвеждат в клиничната практика през последните 2-3 години. Те могат да бъдат разделени на няколко групи: а) лекарства от ново поколение PI и IMiD, които показват по-висока ефикасност и по-ниска токсичност (4) б) моноклонални антитела в) други. 2015 г., когато 4 нови лекарства са одобрени за клинична практика с одобрение от FDA, е описана като революционна в литературата: протеазомният инхибитор иксазомиб, моноклоналните антитела даратумумаб и елотузумаб и HDACC инхибиторът панобиностат.
Протеазомата е интегрален регулатор на вътреклетъчните сигнали. Нарушаването на разграждането и рециклирането на протеазом-зависими протеини нарушава основните процеси, засягащи клетъчния цикъл, клетъчната диференциация и клетъчната апоптоза (5). Първият протеазомен инхибитор, одобрен за лечение на ММ и мантийно-клетъчен лимфом, е бортезомиб (BTZ), производно на борната киселина. Неговият основен принос е безспорен и е довел до усилия за синтезиране на други PI от второ поколение. Иксазомиб, известен преди като MLN 9708, е първият перорален протеазомен инхибитор, въведен в клиничната практика. Подобно на бортезомиб, той е обратим инхибитор, съдържащ боронат, със значително по-кратко време на дисоциация (18 минути спрямо 110 минути за BTZ), което е свързано с отлично проникване в тъканите (6). Подобно на BTZ, основният му ефект е инхибиране на химотрипсин-подобна активност на бета 5 субединицата на 20S протеазомата. При по-високи концентрации той също така инхибира подобна на каспаза активност на бета 1 субединицата и трипсиноподобната бета 2 субединица (7).
В предклинични проучвания сравнението на MLN2238 (до който MLN9708 хидролизира бързо в плазма или разтвор) и BTZ при модели на MM, лимфом и простата Ca ксенографт показва по-висок капацитет за MLN2238 в капацитета за регресия на тумора и значително удължаване на преживяемостта при експериментална мишка популации. Предклиничните проучвания също показват, че той е ефективен и срещу устойчиви на бортезомиб клетъчни линии и има синергичен ефект с други антимиеломни лекарства (8).
Определянето на ефективно и безопасно дозиране е изследвано в няколко паралелни клинични проучвания фаза 1 и 1/2. Накратко, техните резултати могат да бъдат обобщени като 1 или 2 пъти седмично приложение, придружено от управляема токсичност (степен 3 главно тромбоцитопения, диария, слабост, гадене) и, за да се подчертае, минимална честота на по-тежка невропатия (степен 3 при 0%, 4 % и 6%, съответно) (9). Проучването на комбинацията с мелфалан и преднизон доведе до препоръчителната доза MLN9708 4 mg веднъж седмично (10) за фаза 2.
В момента се провеждат редица проучвания с иксазомиб в други възможни комбинации (13).
Поддържащото лечение се счита за неразделна част от терапията с ММ от няколко години. Той трябва да отговаря на 3 основни условия - лекота на приложение, ограничена токсичност и дългосрочна ефикасност. Понастоящем основното лекарство за поддържащо лечение е леналидомид (LEN), чието дългосрочно приложение води до значително удължаване на времето до прогресия. Въпреки че някои данни предполагат по-висок ефект на протеазомните инхибитори при пациенти с рискови цитогенетични промени, парентералното приложение, както и честотата на страничните ефекти могат да ограничат BTZ за това показание. Въпреки че комбинацията от LEN и BTZ допълнително удължава параметрите на преживяемост при пациенти с висок риск (32 месеца PFS, 93% преживяемост на 3 години), но отново с цената на токсичност и дискомфорт за пациентите (6).
Понастоящем се провеждат две проучвания за поддържане на иксазомиб при пациенти с ATKD (TOURMALINE-MM3) и без (TOURMALINE-MM4) (13).
Препратки:
(1) Леонард Наймагон и Махер Абдул-Хей. Нови агенти при лечението на множествена миелома: преглед за бъдещето. J Hematol Oncol. 2016 г .; 9: 52.
(2) Програма за наблюдение, епидемиология и крайни резултати, превръщаща данните за рака в откриване. 2015 г. [цитирано 2015 г. на 22 октомври]; Миелома. Програма за наблюдение, епидемиология и крайни резултати. Достъпно от: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html. Достъп до 27 ноември 2017 г.
(3) Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, Leleu X, Caillot D, Escoffre M, Arnulf B, Macro M, Belhadj K, Garderet L, Roussel M, Payen C, Mathiot C, Fermand JP, Meuleman N, Rollet S, Maglio ME, Zeytoonjian AA, Weller EA, Munshi N, Anderson KC, Richardson PG, Facon T, Avet-Loiseau H, Harousseau JL, Moreau P; Проучване на IFM 2009. Леналидомид, бортезомиб и дексаметазон с трансплантация на миелом. N Engl J Med. 2017 6 април; 376 (14): 1311 - 1320. doi: 10.1056/NEJMoa1611750
(4) Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Masszi T., Špička I., Oriol A., Hájek R., Rosiñol L., Siegel DS, Mihaylov GG, Goranova-Marinova V., Rajnics P., Suvorov A ., Niesvizky R., Jakubowiak AJ, San-Miguel JF, Ludwig H., Wang M., Maisnar V., Minarik J., Bensinger WI, Mateos MV, Ben-Yehuda D., Kukreti V., Zojwalla N., Tonda ME, Yang X., Xing B., Moreau P., Palumbo A .; Изследователи на ASPIRE. Карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон за рецидивирал множествен миелом. N Engl J Med. 2015 г. 8 януари; 372 (2): 142 - 52. doi: 10.1056/NEJMoa1411321. Epub 2014 6 дек.
(5) Chauhan D., Hideshima T., Mitsiades C., Richardson P., Anderson K. C. Протеазомна инхибиторна терапия при множествен миелом. Mol Cancer Ther. 2005; 4 (4): 686 - 692.
(6) Brayer J. и Baz R. Потенциалът на иксазомиб, второ поколение протеазомен инхибитор, при лечението на множествен миелом. Ther Adv Hematol. 2017 юли; 8 (7): 209 - 220.
(7) Kupperman E., Lee E. C., Cao Y., et al. Оценка на протеазомния инхибитор MLN9708 в предклинични модели на човешки рак. Рак Res 2010; 70: 1970 - 1980
(8) Offidani M., Corvatta L., Caraffa P., Gentili S., Maracci L., Leoni P. Научно обоснован преглед на иксазомиб цитрат и неговия потенциал при лечението на новодиагностициран множествен миелом. Onco Targets Ther. 2014 г. 29 септември; 7: 1793 - 800. doi: 10.2147/OTT.S49187. eCollection 2014.
(9) Richardson P. G., Baz R., Wang M., et al. Проучване фаза 1 на два пъти седмично иксазомиб, перорален протеазомен инхибитор, при пациенти с рецидивиращ/рефрактерен множествен миелом. Кръв 2014; 124: 1038 - 1046.
(10) San Miguel J., Gutierrez MAE, Špicka I., Mateos M.-V., Song K., Craig M., Bladé J., Hájek R., Chen C., Gupta N., Byrne C., Lu V., van de Velde H., Lonial S. ОРАЛНИЯТ ИНХИБИТОР НА ПРОТЕАЗОМ IXAZOMIB В КОМБИНАЦИЯ С МЕЛФАЛАН-ПРЕДНИЗОН (MP) ЗА ПАЦИЕНТИ (PTS) С НОВО ДИАГНОСТИРАН МНОЖЕСТВЕН МИЕЛОМ (NDMM): ФАЗА 1/2 ДОЗА-ЕКАЛАЦИЯ NCT01335685) Резюме: P339 (Дата на издаване на резюмето: 18 май 2017 г.) Учебен център на EHA. Сан Мигел Дж. 23 юни 2017 г .; 181626
(11) Моро П., Маси Т., Грзаско Н., Бахлис Ню Дж., Хансон М., Поур Л., Сандху И., Ганли П., Бейкър Б.В., Джаксън СР, Стоппа АМ, Симпсън ДР, Гимсинг П., Palumbo A., Garderet L, Cavo M., Kumar S., Touzeau C., Buadi FK, Laubach JP, Berg DT, Lin J., Di Bacco A., Hui AM, van de Velde H., Richardson PG; ТУРМАЛИН-MM1 Проучвателна група. Перорален иксазомиб, леналидомид и дексаметазон за множествен миелом. N Engl J Med. 2016 г. 28 април; 374 (17): 1621 - 34. doi: 10.1056/NEJMoa1516282.
(12) Hou J., Jin J., Xu Y., Wu D., Ke X, Zhou D., Lu J., Du X., Chen X., Li J., Liu J., Gupta N., Hanley MJ, Li H., Hua Z., Wang B., Zhang X., Wang H., van de Velde H., Richardson PG, Moreau P. Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване фаза III на иксазомиб плюс леналидомид-дексаметазон при пациенти с рецидивиращ/рефрактерен множествен миелом: Китай Продължително проучване. J Hematol Oncol. 2017 юли 6; 10 (1): 137. doi: 10.1186/s13045-017-0501-4.