вродените

В началото на 20-ти век британският лекар и университетски професор Арчибалд Е. Гарод се опита да съчетае знанията на две научни дисциплини, а именно генетиката и биохимията, и да ги използва, за да обясни на експерти и миряни как вродени нарушения/заболявания на метаболизма възникват.

Благодарение на интердисциплинарния подход на А. Ф. Гарод, той беше първият, който предположи, че метаболитните процеси подлежат на генетичен контрол. Метаболитните нарушения могат да имат сериозни последици за засегнатите лица. Те се провалят на определени стъпки от поредица от химични промени, които се случват в техните организми по време на биохимичните трансформации на химичните съединения. Гениалната комбинация от генетични и биохимични знания даде на д-р Гарод идеята, че гените могат дори да повлияят на химичния "състав" на индивидите. Професор Гарод се фокусира върху изясняването на същността на четирите генетично обусловени метаболитни заболявания, а именно албинизъм, алкаптонурия, цистинурия и пентозурия, което описва през 1909 г. в своя труд „Вродени грешки на метаболизма“, като се предполага съществуването на генетично обусловени блокове в метаболизма.

Албинизъм, алкаптонурия и други наследствени метаболитни заболявания - фенилкетонурия са причинени от блокадата на биохимичните пътища, свързани с метаболизма на две основни ароматни аминокиселини, а именно фенилаланин и тирозин, които човек получава от протеини, погълнати с храната. Докато албинизмът се характеризира с неспособността на засегнатия индивид да синтезира багрилото меланин, алкаптонурията, цистинурията и пентозурията се характеризират с общо свойство, а именно екскрецията на определени вещества с урината. При алкаптонурия това е хомогентизова киселина, при цистинурия аминокиселината цистеин, а при пентозурия захарта ксилулоза се екскретира с урината. Изненадващо, за разлика от алкаптонурията и цистинурията, пентозурията не е медицинско сериозно метаболитно разстройство, което изисква специално лечение.

Какво е албинизъм и как се проявява?

Албинизмът е наследствено заболяване и поради това може да засегне няколко члена в едно семейство. Той засяга индивиди от всички раси и типичните му симптоми се проявяват от раждането. Думата "албинизъм" идва от латинската дума "albus", което означава бял. Според здравни организации един на 20 000 души по света страда от рядко вродено разстройство като албинизъм. Същността на това заболяване е липсата на функционален ензим тирозиназа, който е от съществено значение за производството меланин. (Поради неактивния ензим тирозиназа метаболитният път е блокиран, при което аминокиселината тирозин се променя на меланин).

Какво точно е меланинът? Меланинът е тъмнокафяв до черен пигмент, който се среща естествено не само в човешкото тяло, но и в протозои, растения и животни. В човешкото тяло този пигмент се намира в кожата, косата и ретината на окото. Той има важна роля при здрави индивиди - той е отговорен за тяхната защита срещу UV лъчение. В случай на хора с увреждания, т.нар. албинос, Недостигът на меланин причинява не само по-светло оцветяване на кожата (което е много по-чувствително към ултравиолетовите лъчи, отколкото кожата на здрави индивиди), но и руса до бяла коса и коса. Тъй като албиносите нямат никакъв пигмент в ириса, очите им са зачервени, което се дължи на полупрозрачността на малките кръвоносни съдове. Албините са чувствителни към светлина, т.е. j. леки изплаквания. Затова те трябва да избягват пряка слънчева светлина и да носят слънчеви очила. За съжаление, въпреки напредъка на съвременната медицина, няма ефективна терапия за албинизъм. Хората с албинизъм обаче могат да живеят дълго и повече или по-малко здравословно, както всеки друг. Най-голямата опасност за албиноси е високият риск от рак на кожата, който се развива много по-лесно и по-бързо при тези индивиди, отколкото при достатъчно пигментирани индивиди.

Албинизмът е един от вродените т.нар. автозомно-рецесивен заболявания, което означава, че се проявява само когато детето получи рецесивни алели от двамата родители (т.е. мутантни/нефункционални форми на гена, отговорен за синтеза на меланин). Ако детето наследи от единия родител доминантния алел, отговорен за нормалния синтез на меланин, и другия мутантно-рецесивен алел, то ще бъде здраво и болестта изобщо няма да се прояви. Въпреки това, като носител на това заболяване (по-точно на този мутант алел), той представлява риск за своето потомство, ако е сключен брак в същия брак със същия носител.

Какъв ефект има албинизмът върху животните?

Албинизмът просто ли е нежелана „привилегия“ на човека? Ако търсим меланин в други живи организми, то меланинът се намира в перата на птиците, в скелетите на насекомите, в кожата на влечугите, кожата и козината на животните и други подобни. Ако им липсва, албиноси също се появяват в животинското царство. Албинизмът често е придружен от зрително увреждане, което е резултат от нарушение на нервната връзка между окото и мозъка. Когато дивото животно се роди като албинос, то често е „осъдено на смърт.“ Силният бял цвят и проблемите със зрението го правят идеална плячка за хищници. Смята се, че на всеки 10 000 родени бозайници има по един албинос. Това означава, че животните албиноси са сравнително редки. В полярните региони загубата на пигмент дори осигурява по-безопасен живот на животинските албиноси. Хората често ги смятат за красиви, защото много от тях са уникални. Не е изненадващо, че някои нации дори са ги почитали. Например за индийците белите бизони бяха символ на власт и щастие. За повечето любители на изкуството, белият гълъб, благодарение на произведенията на изкуството на Пабло Пикас - пратеник на мира.

Знаете обратното на албинизма?

Нарушенията, свързани с недостатъчно производство на меланиново багрило, се наричат ​​албинизъм, но как се наричат ​​условията, когато настъпи свръхпродукция на меланин? Такива нарушения, които причиняват обезцветяване на тъмната кожа или появата на тъмни петна, се наричат меланизъм и са противоположни на албинизма. Твърди се, че не само генетиката е отговорна за меланизма, но и природата, която е „уредила“ повечето тъмни животни да живеят по-добре. Доказано е, че животните, които имат излишък от тъмен пигмент и по този начин черни и обикновено по-дебели козини, са по-устойчиви на промени в външната температура и "причудливо" време. Друго предимство на тъмните животни е по-лесният „камуфлаж“, особено през нощта, когато те се сливат по-добре със заобикалящата ги среда. Един от най-известните видове, при които често се среща меланизмът, е петнистият леопард, известен като „черната пантера“.

Алкаптонурия - охроноза и нейната честа поява в Словакия

Алкаптонурията е първото човешко заболяване, описано от д-р А. Е. Гарод като "вродено метаболитно разстройство", едно от наследствените автозомно-рецесивни заболявания. Той обаче е бил известен още в древен Египет. Около 1500 г. е намерена мумия с повредени кости. Това показва, че това са прояви, характерни за наследствено заболяване, засягащо метаболизма. През 1859 г. Бодекер въвежда името "алкаптонурия" в медицинската практика. Известният немски патолог Р. Вирчов подробно описва случая през 1866г охроноза - болезнено потъмняване на тъканите, респ. популярно наричана болест на черните кости. С фундаментална концепция за откровение причини вродени метаболитни нарушения обаче дойде геният сър Алчибалд Е. Гарод.

Алкалтонурията е наследствено нарушение на метаболизма на ароматните аминокиселини фенилаланин и тирозин, при което хомогентизовата киселина не се разцепва поради липсата на активност на ензима хомогентинова киселина оксидаза. Той или се екскретира с урината, което води до потъмняване, или неговият продукт на окисление, наречен. охронотичен пигмент в различни съединителни тъкани (хрущяли, връзки, кости), в по-малка степен във вътрешната мембрана (ендокард), бъбреците, белите дробове и тъпанчето. Костите обаче са най-засегнати. Усложнение за алкаптонуриците е откриването на камъни в бъбреците, дори в детска възраст. За съжаление могат да се лекуват само симптоми, а не самото метаболитно разстройство. Локализацията на патогенния/мутантния човешки ген в автозома No. 3.

Алкаптонурията се разкрива и от миряните

Не само експерти, но и неспециалисти са забелязали онази хомогентинова киселина, която се нарича по време на ерата на Гарод алкаптон, той става черен във въздуха, така че болестта може да бъде сравнително лесно идентифицирана от неспециалисти. Например при кърмачетата черните пелени и тъмната ушна кал са надеждни показатели за това метаболитно разстройство.

Защо Словакия принадлежи към страните с най-висока честота на алкаптонурия?

Алкаптонурията е рядко заболяване с ниска честота в световен мащаб (1 случай на 250 000 до 1 милион население). Интересно е, че в миналото се е случвало, но все още се среща в Словакия много по-често, отколкото в други страни по света, а именно 1 дете с увреждания на 19 000 новородени деца. Каква беше причината това метаболитно разстройство да се появи особено при деца, родени в районите на горната част на Kysuce, Orava и Horehronie? За това допринася и фактът, че населението на тези райони е до голяма степен изолирано до 50-те години. (В тези райони са създадени така наречените генетични изолати). В изолирани анклави съвместното съжителство е често срещано (например между братовчед и братовчед), което позволява на двамата родители по невнимание да "осигурят" мутантни, рецесивни алели на хомогенната киселина оксидазен ензимен ген на своите потомци, като по този начин "им дадат" сериозно генетично състояние. разстройство.

Цистинурия - заболяване, при което камъните причиняват болка

Цистинурията е наследствено автозомно-рецесивно заболяване, причинено от неспособността на бъбречните тубули да реабсорбират (реабсорбират) аминокиселината цистеин (по-точно окислената му форма - цистин) от урината в кръвта, което води до многократно образуване на бели цистинови камъни (шестоъгълна форма) главно в бъбреците, но също и в уретера и пикочния мехур. Наличието на камъни е много болезнено.

Цистинурията е един от случаите на т.нар. аминокиселина, което се характеризира с високи нива на аминокиселини в кръвта и повишената им екскреция с урината. Цистинурията се причинява от мутации в гените SLC3A1 и SLC7A9, кодиращи т.нар. транспортни протеини, чиято мутантна форма предотвратява правилната реабсорбция на аминокиселини (цистеин, лизин, орнитин, аргинин). При здрави индивиди, транспортиращият протеин позволява на някои аминокиселини, включително цистеин, да бъдат ре-абсорбирани - транспортирани от урината до кръвта. Мутациите в тези гени нарушават способността на протеина-транспортер да реабсорбира аминокиселини, които след това се концентрират в урината.

Етнографски и полови различия

Съществуват значителни етнографски разлики в появата на цистинурия. Например, той е доста висок сред либийското еврейско население. Има 1 дете с увреждания за 2500 новородени. В Швеция честотата е много ниска само 1: 100 000, а средната глобална стойност е около 1: 7 000. Цистинурия се среща при пациенти от всички възрасти, но бъбречна/бъбречна колика (внезапна, тежка, конвулсивна и променлива коремна болка) обикновено се появява се проявява около 15-годишна възраст. При засегнатите индивиди от мъжки пол заболяването протича по-тежко. Лицата, страдащи от цистинурия, са изложени на риск от хронично увреждане на бъбреците, често придружено от неприятна болка. "Лечението" на симптомите на заболяването се състои по-скоро в превенция, напр. целенасочено намаляване на концентрацията на цистеин/цистин в урината, което може да се постигне чрез увеличен прием на течности, алкализиране на урината (промяна на алкална/основна) за увеличаване на разтворимостта на цистеин или фармакотерапия с използване на свързващи цистеин препарати.

Пентозурия - метаболитно нарушение, което не се нуждае от лечение

Фенилкетонурията също е вродено метаболитно заболяване

Как да търсите потенциални пациенти, страдащи от метаболитни нарушения?

Наследствените метаболитни нарушения представляват клинично, биохимично и генетично хетерогенна група редки заболявания. Тъй като причината за появата на четири от тях е изяснена от професор Гарод, броят им се е увеличил до над 900. Резултатите от биохимични, хематологични анализи и специални метаболитни и образни изследвания трябва да се комбинират при диагностицирането на метаболитни нарушения. При търсене на потенциални пациенти се извършва национален лабораторен скрининг за новородени, за да се определят концентрациите на метаболити в урината (например цистеин, хомогенат и др.), Както и да се определи активността на ензимите и транспортните протеини. Хистопатологичните изследвания на биопсична тъканна проба и ДНК анализ също са част от скрининга. Ако се подозира, че детето има наследствено метаболитно разстройство и се открият клиничните му симптоми, то то ще бъде подложено на целенасочен преглед в рамките на т.нар. селективен скрининг.

Лечение на симптоми на метаболитни нарушения

Във връзка с развитието на науката и добавянето на нови знания е показано, че няколко симптома, но не и естеството на тези редки вродени метаболитни нарушения, могат да бъдат умишлено повлияни и модифицирани. Процедурите за лечение на симптомите зависят от конкретния патогенетичен (важен за развитието на заболяването) механизъм и могат да включват прекратяване на някои вещества в диетата, напр. използване на диета с ниско съдържание на протеини чрез прилагане на смес от избрани аминокиселини, от една страна, заместващо лечение, състоящо се в заместване на нефункционални ензими с функционални, или възстановяване на тяхната активност чрез прилагане на кофактори (образуващи вещества с ниско молекулно тегло от непротеинова природа част от сложни ензими), напр пиридоксин при хомоцистинурия, но също и чрез прилагане на вещества, стабилизиращи "мутантни"/нефункционални ензими, напр. сапроптерин при фенилкетонурия и др. За съжаление генната терапия за вродени метаболитни нарушения все още е „просто музиката на бъдещето“.

Автор: проф. RNDr. Ева Миадокова, д-р. за редакцията на Science within Reach, Катедра по генетика, Факултет по природни науки, Университет Коменски в Братислава

Снимка: от архива на проф. RNDr. Ева Миадокова, д-р.