мозъчна

  • елементи
  • абстрактно
  • Въведение
  • Сърдечно-съдови и метаболитни ефекти на класически циркулиращ RAS
  • Ефекти на RAS блокадата върху сърдечно-съдови и метаболитни нарушения по време на стареенето
  • Церебрална RAS, хипертония и стареене
  • Церебрална RAS, инсулинова резистентност и стареене
  • Взаимодействия на ангиотензин II и лептин върху автономната регулация
  • заключения

елементи

  • стареене
  • Автономна нервна система
  • Сърдечно-съдова биология
  • високо налягане

абстрактно

Схема на предложените функции, свързани с дисбаланс в автономната нервна система по време на стареене. По време на стареенето има промяна в баланса на автономната нервна система (ANS) към симпатиковата нервна система (SNS). Това може да бъде повлияно от циркулиращите или локални нива на ангиотензин (Ang) II и лептин в мозъка. Счита се, че по-ниската активност на парасимпатиковата нервна система (PSNS) се дължи поне отчасти на свързаното с възрастта намаление на Ang- (1-7). По-нисък Ang- (1-7) и по-висок Ang II или лептин в церебралната пулпа биха предразположили към намаляване на чувствителността на барорецепторния рефлекс (BRS) за контрол на пулса и вариабилността на сърдечната честота (HRV), които са свързани със стареенето BRS и HRV допринасят за увреждане на целевите органи, включително метаболитна дисфункция със или без повишено кръвно налягане. Пълноцветната версия на това изображение е достъпна в онлайн списанието Hypertension Research.

Изображение в пълен размер

Сърдечно-съдови и метаболитни ефекти на класически циркулиращ RAS

Известно е, че циркулиращите нива на ангиотензин II се увеличават при метаболитни заболявания, подобно на констатациите за есенциална хипертония, и тясно корелират с признаци на инсулинова резистентност. 26, 27 Както беше изследвано наскоро, ангиотензин II може да насърчи инсулиновата резистентност чрез редица механизми, включително увеличаване на нивата на оксидативен стрес, стимулиране на освобождаването на алдостерон, намаляване на сенсибилизиращите инсулина нива на адипонектинов хормон, намеса в вътреклетъчните сигнални пътища за инсулин и директно потискане на инсулин β клетки. 26, 43 При нормални условия обаче ефектите на ангиотензин II върху стимулирането на симпатиковия отток и върху намаляването на кръвния поток на скелетните мускули или контрола на термогенезата изглежда преобладават. Хроничната подкожна инфузия на ниска доза ангиотензин II намалява телесното тегло, намалява приема на храна и увеличава метаболизма в покой при нормални гризачи. 44, 45 Освен това приносът на ангиотензин II за метаболитните функции при здрави хора не е очевиден, тъй като острата инфузия може или да подобри, или да влоши чувствителността към инсулин в зависимост от гликемичните условия. 46, 47

Ефекти на RAS блокадата върху сърдечно-съдови и метаболитни нарушения по време на стареенето

Важното е, че благоприятните ефекти на системната блокада на RAS върху свързаните с възрастта патологични находки се наблюдават дори при липса на промени в кръвното налягане. При плъхове Fischer 344 продължителното перорално приложение на ARB намалява циркулиращите нива на инсулин и лептин, подобрява чувствителността към инсулин, намалява телесното тегло и предотвратява активирането на интра-бъбречна RAS и бъбречна фиброза, независимо от налягането. 70 Тези данни предполагат благоприятен ефект на RAS блокадата върху метаболитните функции и върху показателите за бъбречно увреждане при липса на сърдечно-съдови ефекти. Последните проучвания показват, че плъховете Fischer 344 също показват увеличение на ренин и ангиотензиноген и намаляване на лептиновия рецептор и PI3K иРНК в гръбния мозък по време на стареенето. 71 Хроничната RAS блокада измести структурата на генната експресия в гръбния мозък на тези животни в посока, която благоприятства производството на ангиотензин (1-7), както и насърчава сигналните пътища за лептин и инсулин за благоприятни метаболитни ефекти. Трябва да се прецени дали има паралелни промени в протеиновата експресия или ензимната активност. Тези промени обаче са в съответствие с общото подобрение на сърдечно-съдовата и метаболитната функция при тези животни след RAS блокада.

Церебрална RAS, хипертония и стареене

Стареенето при нормотензивни плъхове се характеризира с повишаване на кръвното налягане и намаляване на чувствителността на барорефлекса към контрол на сърдечната честота. 57, 83, 84 Функционални проучвания предоставят доказателства, че ангиотензин II рецепторна блокада в nTS подобрява чувствителността към барорефлекс в подобна степен при по-възрастни спрямо по-млади плъхове Sprague-Dawley. За разлика от това, блокадата на ангиотензиновите рецептори (1-7) влошава чувствителността към барорефлекс при по-млади, но не и по-възрастни плъхове Sprague-Dawley, което предполага загуба на ефектите на ангиотензин (1-7) върху барорефлексната модулация по време на стареенето. Загубата на ефекти на ангиотензин (1-7) е свързана с намалена експресия на нелизиновия ензимен ген в гръбния мозък на по-възрастни плъхове, което вероятно предполага намалено производство на пептиди чрез стареене. Няма обаче разлики в ACE mRNA, ACE2 или масата на рецепторната маса между по-младите и възрастните животни. 57 Тези данни може да предполагат, че дефицитът на ангиотензин (1-7), който противодейства на ефектите на ангиотензин II, допринася за намаляване на функцията на барорефлекс по време на стареенето.

И накрая, въпреки че не е фокусът на този преглед, периферните и мозъчните RAS са замесени в много промени, свързани с възрастта, независимо от контрола на хипертонията. Системното приложение на АСЕ инхибитори и ARB при нормотензивни индивиди предпазва от свързано с възрастта намаление на митохондриалния капацитет, познанието, ученето, паметта и физическата работоспособност. 99, 100, 101 Лечението с повече липофилни АСЕ инхибитори изглежда по-добро за предотвратяване на свързания с възрастта спад на когнитивната функция, въпреки подобен ефект на понижаване на кръвното налягане. 102 Нови доказателства сочат, че активирането на мозъчната RAS, и по-специално ангиотензин II, може да стимулира оксидативен стрес и възпаление, което също допринася за прогресирането на когнитивния спад и допаминергичната невронална загуба, свързана с болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон. 103, 104 Тези открития не се отнасят конкретно до независимата полза от блокадата на ангиотензин II спрямо увеличаването на ангиотензин (1-7) върху благоприятните ефекти от лечението, но предоставят допълнителна обосновка за употребата на лекарства, насочени към RAS, при по-възрастните хора особено ако наркотиците са насочени както към централните, така и към периферните места.

Церебрална RAS, инсулинова резистентност и стареене

Експресия на ген на лептинов рецептор и PI3K в гръбния мозък. PCR в реално време се извършва с помощта на специфични набори праймери/сонди (Applied Biosystems, Life Technologies Corp., Carlsbad, CA, USA), за да се измери относителната генна експресия за лептиновия рецептор и p85a регулаторната субединица на PI3K сигналния път в гръбначната стволова тъкан . от наивни по-млади (YG, 12-20 седмици) и по-големи (стари, 65-80 седмици) Sprague-Dawley (SD), ASrAOGEN (AS) и (mRen2) 27 (mRen2) плъхове (n = 6-8 плъхове на група ))). Данните се изразяват като генна експресия спрямо 18S контрола на рибозомната РНК. а ) иРНК на лептинов рецептор е значително по-висока при по-младите AS в сравнение с по-младите плъхове SD и mRen2 (* P # P # P

Взаимодействия на ангиотензин II и лептин върху автономната регулация

При разпределението на вегетативните пътища, участващи в регулацията на сърдечно-съдовата vs. Наблюдава се значително припокриване на метаболитните функции. По-специално, анатомичната локализация на инсулиновите и лептиновите рецептори се припокрива с ангиотензиновите рецептори в периферията и в мозъчния ствол и хипоталамуса, които влияят върху приема на храна, гликемичния контрол и сърдечно-съдовата регулация. 105, 106 Тези хормони също използват подобни вътреклетъчни сигнални пътища, 106, 115, които осигуряват потенциално място за кръстосано предаване. Последните изследвания предоставят доказателства, че лептинът действа в хипоталамусните зони, за да увеличи симпатиковия отток и да повиши кръвното налягане. 116 Лептиновите рецептори също се разпространяват във вагусните аферентни и ядрата на мозъчния ствол, като nTS, и са функционални за нарушаване на барорефлексната чувствителност за контрол на сърдечната честота, увеличаване на симпатиковия отток към сърдечно-съдовите органи и повишаване на налягането. 114, 117 Тези данни предполагат обширна мрежа от действия на лептин, която обхваща множество области на мозъка.

В изолирани адипоцити от хора и гризачи, ангиотензин II стимулира производството и секрецията на лептин, което предполага регулаторна връзка между двата пептида. 118, 119 При ob/ob мишки с дефицит на лептин, ACE активността на плазмата и белите дробове е намалена. Системното възстановяване на лептин при тези животни повишава нивата на АСЕ и ангиотензин II и увеличава депресивните реакции към системния каптоприл. 120 За разлика от тях, генетичната делеция на АСЕ намалява циркулиращия лептин при гризачи 42, а хроничното лечение с АСЕ инхибитори и ARB намалява нивата на циркулиращ лептин при затлъстели гризачи и пациенти с хипертония. 37, 121, 122 При нормотензивни плъхове интрацеребровентрикуларното приложение на лозартан или каптоприл чрез интрацеребровентрикуларно приложение предотвратява увеличаването на симпатиковия отток към бъбреците и кафявата мастна тъкан, медиирана от лептин. Потвърждавайки значението на рецепторите за ангиотензин II, симпатиковата активация в отговор на лептин също се отслабва при мишки с глобално делеция на AT1a рецептора. Тези данни предполагат улесняващо взаимодействие между ангиотензин II и лептин върху сърдечно-съдовите и метаболитните ефекти.

И накрая, по-младите плъхове ASrAOGEN с по-ниски тонове ангиотензин II в nTS за потискане на барорецепторния рефлекс показват повишени отговори на nTS микроинжектиране на лептин по отношение на ефектите върху чувствителността към барорефлекс. 114 Повишената чувствителност към екзогенен лептин е свързана с повишена регулация на експресията на лептинов рецептор и експресията на p85a ген в гръбния мозък на тези животни (Фигура 2). Дори по време на стареене плъховете ASrAOGEN поддържат чувствителност към инжектиране на лептин в мозъчния ствол, за разлика от загубата на ефекта на лептин върху барорефлексната модулация при по-стари плъхове Sprague-Dawley при подобни дози. 124 Поддържането на отговори на лептин при възрастни плъхове ASrAOGEN е придружено от продължителна регулация на мозъчния рецептор за лептин и p85α иРНК в сравнение с възрастово съвпадащи Sprague-Dawley и (mRen2) 27 плъхове (Фигура 2). Повишаването на чувствителността към лептин в присъствието на ниски нива на циркулиращ лептин може да допринесе за положителен метаболитен профил при тези животни. Поддържането на ниско ниво на лептин допълнително би предотвратило вредните сърдечно-съдови ефекти на хормона, включително симпатикова активация, барорефлекс дисфункция и хипертония.

заключения