Ще разгледаме и анализираме проблема с лекарствената терапия с един от най-често срещаните видове човешки инфекциозни заболявания, причинени от ДНК вируси - вирус на херпес симплекс тип 1 (HSV-1) и 2 (HSV-2) и вирус на варицела зостер. Помислете за терапевтичната ефикасност на най-важните групи антихерпетични лекарства - ациклични нуклеозидни пуриносодержащи, които се представят с ацикловир, валацикловир и фамцикловир.

херпес

Последното обучение, също спечелено международно признание, е представено в руската литература е минимално. Тази статия съдържа информация за нейната фармакокинетика, по-специално механизма на действие и клиничната ефикасност при лечението на кожни лезии - много чести и генитален херпес Мъгла, Статията съдържа информация за лечението на тези форми херпесна вирусна инфекция При пациенти, заразени с ХИВ.

Необичайно широко разпространение на HSV инфекция, различни клинични форми на нейното проявление, латентни течения, съчетани с периодични рецидиви на клинични прояви, създават огромни трудности по отношение на финансирането за развитието на фармакотерапията херпесна вирусна инфекция човече. Въпреки това, сега и в близко бъдеще може с основание да се каже, че съвременната медицина несъмнено има чудесна възможност (лекарства) за лечение на херпесни вирусни инфекции.

маса 1.
Лечение на HSV-1 и HSV-2 инфекции при HIV-инфектирани пациенти

Ацикловир - 400 mg перорално 3 пъти в продължение на 7-10 дни

Валацикловир - 1 g перорално два пъти в продължение на 7-10 дни

Фамцикловир - 250 mg перорално 3 пъти 5 дни

Ацикловир - 400 mg перорално 3 пъти 5 дни

- 200 mg перорално 5 пъти 5 дни

- 800 mg перорално два пъти в продължение на 5 дни

Валацикловир - 500 mg перорално два пъти в продължение на 5 дни

Фамцикловир - 125 mg перорално два пъти в продължение на 5 дни

Ацикловир - 400 mg перорално 2 пъти

Валацикловир - 500-1000 mg перорално 4 пъти

Фамцикловир - 250 mg перорално два пъти

Ацикловир - 400 mg перорално 3 пъти 5-10 дни

Валацикловир -1 g перорално два пъти в продължение на 5-10 дни

Фамцикловир - 250 mg перорално 3 пъти 5 дни

Създаване на лекарство с антихерпетична ориентация - изключителен успех като фундаментален елемент на съвременната медицина и лекарите. Това се дължи на лекарства, които принадлежат към групата на модифицираните нуклеозиди, особено ациклични нуклеозиди пуриносодержащи. Това е ацикловир, валацикловир и фамцикловир. Фамцикловир се прилага в медицинската практика по-късно - през втората половина на 90-те. В тази статия разглеждаме основните въпроси на лечението херпесна инфекция Човешки и преди всичко механизмът на действие на тези лекарства. Ние вярваме, че проблемът е лекарствената терапия херпесна вирусна инфекция Разширен пример Генитален херпес Както и локално лечение на дерматологични проблеми херпесна инфекция Причинени от вируса на херпес зостер.

По отношение на цялата група от тези лекарства (Таблица 1, 2), ние обръщаме голямо внимание фамцикловир, Тъй като в съветската информация за лекарството в литературата не е достатъчна.

Таблица 2.
Лечение на инфекции с вируса на варицела-зостер при пациенти, заразени със СПИН, a

Овча шарка или херпес - 20 mg/kg (приблизително 800 mg) перорално 5 пъти в продължение на 7 дни

Разпределени или висцерални форми - 10 mg/kg интравенозно 3 пъти 7 дни

Херпес - 1 g per os 3 пъти на ден

Херпесен херпес 500 mg перорално 3 пъти дневно в продължение на 7 дни

Генитален херпес - Една от най-честите инфекциозни патологии е човек с всички симптоми на епидемия. Сред инфекциите, полово предавани инфекции, генитален херпес и класирани на първо място, според различни оценки, до 45-70%, което пряко отразява високото ниво на инфекция на населението с HSV-2. В редица регионални оценки на американските антитела срещу HSV-2, 32% са бременни жени. В САЩ най-малко 16% (и според някои оценки до 32%) от населението на възраст над петнадесет години са били заразени с HSV-2 (данни срещу карцинома).

Генитален херпес - След една от честите прояви на CMV инфекция при пациенти, заразени с ХИВ и СПИН. Литературните данни показват, че язви на генитален херпес увеличават вероятността от инфекция с вируса на човешка имунна недостатъчност.

След първия епизод на клинична инфекция с HSV-2, преобладаващата характеристика се намира в сакралните ганглии. Периодичното реактивиране на HSV-2 инфекция води до друг клиничен епизод Генитален херпес, Изолирането на HSV-2 от повърхностни язви е от голямо значение за диагностично потвърждение на етиологията на херпесните язви. HSV-2 може да се възпроизвежда в клетките на тази лезия при високи титри. Въпреки това, в периода между два епизода (периодичен период) поради липсата на клинични прояви и възможността за директна изолация на вируса от шийката на матката, вулвата и ректума при жените; от кожата на пениса, ректума и уретрата при мъжете. При тези пациенти вирусът се изолира от урината.


Въпреки че условията при асимптоматична инфекция бяха значително намалени от титъра на вируса, високата възможност за изолиране на HSV-2, особено в случая, беше приложена от чувствителни трансплантируеми клетъчни линии на културата. Ясно е, че асимптоматичната инфекция има неоспоримо епидемиологично значение.

Херпес зостер вирус


Херпес зостер вирус (варицела зостер) - етиологичен фактор овча шарка а херпес (херпес). Този тип кожа херпесна инфекция, Което засяга повечето хора на средна и напреднала възраст. Инфекцията е латентна с локализация в гръбния корен и тригеминалните ганглии. Везикулярната лезия обикновено се намира върху тялото (виж фиг. 11 Атлас, стр. 216) и предната част на главата. Тези елементи съдържат вирус, както и висок титър. Мехурчетата, образувани на мястото на кората, също съдържат вируса.


Болков синдром при остра и постхерпетична невралгия - най-честата проява на херпес зостер.

Молекулярен механизъм на действие на антихерпетичните лекарства: ацикловир, валацикловир и фамцикловир


За разлика от ацикловир, валацикловир а фамцикловир са пролекарства и след перорално превръщане в пенцикловир и ацикловир, съответно, и по-нататък в техните производни на трифосфорилованована, които са резултат от метаболитни трансформации, извършени в чревната стена и в черния дроб в заразена клетка. В случай на валацикловир е свързан с директното производство на ацикловир, фамцикловир в случай на превръщане в пенцикловир процесът е по-сложен. Това изисква както ензимно деацетилиране, така и последващо ензимното окисление на пуриновата група, което води до образуването на гуанилатни групи. В резултат на модификация на фамцикловир и пенцикловир се образува структура - напълно нови вещества.


Тази процедура осигурява висока бионаличност на пенцикловир. Припомнете си, че пероралната бионаличност на пенцикловир фамцикловир достига максимум 77%. Бионаличност на ацикловир - 20%, валацикловир - 57%.

При заразения HSV и варицела-зостер вирус (VZV), β-клетките и не само те извършват трикратно фосфорилиране на ацикловир и пенцикловир, т.е. той задържа тяхното активиране. Първият етап на фосфорилиране се катализира от вирусна тимидин киназа. Важно е, че афинитетът на вирусната тимидин киназа пенцикловир е много висок (както при тимидин киназите от HSV-1, той е 100 пъти по-висок от афинитета към ацикловир). Активирането на ацикловир монофосфат и пенцикловир в ди- и трифосфат се извършва директно в самите клетъчни ензими. При такива условия концентрацията на пенцикловир трифосфат е достатъчно висока и може да бъде по-голяма от тази на ацикловир трифосфат 30 пъти.

Лекар, специализиран в лечението херпесна инфекция Важно е да се знае, че в заразените с вируса клетки тази активна форма на пенцикловир (неговият трифосфат), която е много стабилна и има полуживот 9-20 часа, в сравнение с 0, 7 - 1 часа, ацикловир трифосфат. Този период на висока вътреклетъчна концентрация на пенцикловир трифосфат е важен, тъй като, от една страна, показва слаба зависимост на ефикасността на фамцикловир от неговата концентрация в кръвта; второ, защото при условия, които осигуряват непрекъснато инхибиране на синтеза на ДНК и следователно потискане на вирусната репликация в заразената клетка; Трето, състояния, които водят до значително намаляване на вероятността от развитие на щамове на херпес вирус, които са устойчиви на това лекарство.

Под формата на пенцикловир трифосфат той инхибира синтеза на вирусна ДНК, инхибирайки активността на специфичния за вируса ДНК полимеразен ензим. Пенцикловир в първите часове на контакт със заразени клетки (2 часа) инхибира HSV-1 синтеза на ДНК е повече от 90%; Ацикловир за същия период - около 50%. Разбира се, тази характеристика е важна за ранното излагане на пенцикловир на херпесна инфекция. И в двата случая е показано, че и двете лекарства не инхибират синтеза на ДНК в реално изследвания диапазон от клетъчни концентрации. В безклетъчните системи може ясно да се види, че образуването на HSV-2 ДНК полимераза, нарастващата верига на вирусна ДНК задължително от ацикловир трифосфат, нарушена в съответствие с механизма на радикално прекратяване. При същите условия като пенсикловир трифосфат, многократно активира монофосфата в нарастваща верига на вирусна ДНК, което трайно води до ограничаване на растежа им до пълно спиране. Основата на два различни механизма е потискането на синтеза на ДНК поради структурни разлики в ацикличната част, ацикловир и пенцикловир .

Известно е, че от пациенти, заразени с херпесен вирус, изолирани щамове на HSV-1, 2 и VZV резистентни към ацикловир. Повечето такива щамове са изолирани от пациенти, заразени с ХИВ. Основата на резистентността към лекарствената група на херпесния вирус е генетичен дефект, свързан с липсата на активност на тимидин киназа, който предотвратява първия акт на фосфорилиране, т.е. монофосфатен синтез на ацикловир и пенцикловир. Въпреки това, поне при някои клинични вирусни изолати чувствителността към пенцикловир се поддържа на фона на значително намалена чувствителност към ацикловир. Това се дължи на свойствата на вирусната тимидин киназа от групата на херпес вирусните изолати.


Висока активност се определя при опити с животни (мишки и морски свинчета) фамцикловир (пенцикловир) при експериментална кожа, генитални херпесни инфекции и системни. В експерименти, проведени върху имуносупресиран животински модел (мишка, Balb/c), в проучване за реактивиране на латентен херпес, вирусна инфекция валацикловир (предшественик на ацикловир) има по-малък ефект в сравнение с фамцикловир и последният по-ефективно потиска реактивирането.

Ефективност на лечението на генитален херпес


Оценката на ефикасността на фамцикловир в контролирани проучвания е извършена при лечението на пациенти с рецидив на имунокомпетентност Генитален херпес (поне 6 епизода). Общият брой на пациентите надвишава 1000 фамцикловир. Лечението е започнато 6 часа след появата на първите симптоми на рецидивиращ генитален херпес. Дневната доза е 125 и 250 mg два пъти дневно, лечението продължава 5 дни. В групата на плацебо херпесният вирус е спрян изолиран средно 3-4 дни; В групата, лекувана с наркотици, това време се намалява до 1,5 дни (p lt; 0, 0001). Разбира се, това се дължи на антихерпетичното действие на фамцикловир, че когато през устата той прониква ефективно като пенцикловир в джобовете на херпесните лезии.
Използваният режим на херпесен режим на фамцикловир, описан в контролирани клинични проучвания, вероятно е оптимален и може да бъде препоръчан от нашите лекари, които вече имат известен опит в клиничната употреба на фамцикловир.

Клинична ефикасност на лечението на херпес зостер


В контролирани клинични проучвания около 1000 имунокомпетентни възрастни пациенти са участвали в лечението на инфекция с херпес зостер. Тази група се състоеше от над 50% мъже и жени на възраст над 50 години. Пациенти, приемащи фамцикловир перорално в различни дози три пъти дневно в продължение на 7 дни. Лечението започна в 72 часа везикуларни лезии. Фамцикловир 250 mg три пъти дневно е бил статистически значително по-ефективен от пациентите, лекувани с плацебо. Това ясно се отразява в намаляването на времето на изолиране на вируса от гърбици и дрънкалки, намаляването по отношение на елементи и по отношение на пълното заздравяване на херпесни рани, изчезващи korochkosoderzhaschih. Фамцикловир 250 mg три пъти дневно значително намалява тежестта на болката в острата фаза на инфекцията, наречена остра болка, в сравнение с плацебо.

Този ефект на фамцикловир се отнася за група пациенти с големи лезии - повече от 50 Herpes zosternyh елементи.