дастерастерид

  • абстрактно
  • Въведение
  • Материали и методи
  • пациенти
  • Уча дизайн
  • Измерване на DHT и тестостерон
  • Измервания на дутастерид
  • сигурност
  • Статистически анализ
  • резултатът
  • Предмет на разположение и демография
  • Интрапростатичен и серумен DHT
  • Интрапростатичен и серумен тестостерон
  • Интрапростатичен и серумен дутастерид
  • сигурност
  • дискусия
  • заключения

абстрактно

Доказано е, че двойният инхибитор на 5α-редуктазата, дутастерид, потиска серумния дихидротестостерон (DHT) с> 90%. Това проучване изследва ефекта на дутастерид 0,5 mg/ден върху интрапростатичните нива на DHT. В това многоцентрово, двойно-сляпо проучване, 43 мъже с доброкачествена простатна хиперплазия (ДПХ) са рандомизирани, за да се подложат на трансуретрална резекция на простатата (TURP), за да получат дутастерид от 0,5 mg/ден или плацебо 3 месеца преди операцията. Интрапростатичните нива на DHT, тестостерон и дутастерид бяха определени по време на TURP. Бяха оценени и промените в серумния DHT и тестостерона в сравнение с изходното ниво и нивата на серумния и интрапростатичен дутастерид при TURP. Дутастерид намалява интрапростатичния DHT с 94% в сравнение с плацебо (P 1 BPH - характеризира се хистологично със стромална и епителна клетъчна хиперплазия и клинично досаден синдром на долните пикочни пътища 2 - има значително отрицателно въздействие върху качеството на живот на пациентите и е свързано и със сериозни продължителни -термични усложнения като остра задръжка на урина (AUR) и хирургична намеса, свързана с ДПХ

Дихидротестостеронът (DHT), първичният андроген, отговорен за растежа на простатата, се синтезира от тестостерон от тип 1 и тип 2 α-редуктаза (5AR), като и двата са експресирани и активни в простатата. 4, 5, 6 Има много доказателства за ключова роля на DHT в развитието и прогресирането на ДПХ. 7 По-специално, обширни клинични проучвания показват, че 5AR инхибиторите (5ARI), финастерид и дутастерид - чрез потискане на нивата на DHT - осигуряват значително намаляване на обема на простатата, подобряване на потока и симптомите и намален риск от AUR и свързана с болестта хирургия при мъже с ДПХ. 8, 9 В допълнение към ДПХ има все повече доказателства за хистологията на DHT при развитието на рак на простатата, както от хистопатологични, така и от клинични проучвания. 10, 11, 12

Двойният 5ARI, дутастерид (0,5 mg/ден) осигурява по-голямо потискане на серумния DHT в сравнение с 5ARI селективен за 5ARI, финастерид (5 mg/ден) (> 90 срещу 70%). 13 Приблизително пълното потискане на серумния DHT от дутастерид е очевидно в рамките на 1 до 2 седмици от лечението и продължава до 4 години. 8, 14 Тъй като простатата е основно място за действие на DHT в развитието и прогресирането на ДПХ, е клинично важно да се определи ефектът на 5ARI върху интрапростатичните нива на DHT.

Съобщава се, че лечението с финастерид при 1 или 5 mg/ден в продължение на 7 дни потиска интрапростатичния DHT с приблизително 85% в сравнение с плацебо. Проучване, изследващо ефектите от лечението с одобрена доза финастерид (5 mg/ден), показва 68% потискане на интрапростатичния DHT след 6 месеца. 16 В предишно проучване с дутастерид при мъже с рак на простатата, лечението с високи дози от 5 mg/ден в продължение на 6-10 седмици е свързано с 97% намаляване на интрапростатичните нива на DHT. 10 Това проучване изследва ефекта на одобрена доза дутастерид 0,5 mg/ден върху интрапростатичните нива на DHT при мъже с ДПХ, лекувани 3 месеца преди трансуретрална резекция на простатата (TURP).

Материали и методи

пациенти

В това проучване са включени мъже на възраст  50 години, които са били диагностицирани с ДПХ (видно от тяхната медицинска история и физически преглед, включително дигитален ректален преглед) и които са претърпели TURP за ДПХ и са могли да изчакат 3 месеца за операция. Пациентите с открита простатектомия, а не с TURP, все още бяха включени в анализа. Критериите за изключване включват анамнеза или текущи доказателства за рак на простатата и нива на специфичен за простатата антиген (PSA) 17, 18 хомогенатни проби са анализирани за DHT и тестостерон чрез PPD, като се използва квалифициран аналитичен метод, базиран на екстракция с разтворител, последван от химическа дериватизация и LC/L анализ MS. LLQ както за тестостерон, така и за DHT е 25 pg/g, използвайки 200 mg тъканен хомогенат. HLQ е 7500 pg/g тъкан хомогенат за тестостерон и 7500 pg/g тъкан хомогенат за DHT. Интрапростатичните концентрации на DHT и тестостерон се изразяват в (pg/g). Коефициентите на умножение за превръщането на интрапростатичните концентрации на DHT и тестостерон от (ng/g) в (nmol/kg) са 3, 44 и 3, 47.

За всяко изпитване бяха подготвени и анализирани проби за контрол на качеството при три различни концентрации на анализирано вещество с всяка партида проби спрямо отделно подготвени стандарти за калибриране.

Измервания на дутастерид

Кръвни проби за измерване на серумни концентрации на дутастерид са взети на месеци 1, 2 и 3 преди дневната доза на дутастерид. Нивата на серумен дутастерид са измерени от Quest Pharmaceutical Services (QPS, Newark, DE, USA), като се използва валидиран аналитичен метод, базиран на екстракция с разтворител, последван от LC/MS анализ. LLQ и HLQ за дутастерид са съответно 0,1 и 200 ng/ml.

Проби от хомогенат на простатната тъкан, взети при TURP (месец 3), се анализират за дутастерид чрез QPS, отново като се използва валидиран аналитичен метод, базиран на екстракция с разтворител, последван от LC/MS анализ. В този анализ LLQ е 0,5 ng/ml тъканен хомогенат, а HLQ е 200 ng/ml тъканен хомогенат.

сигурност

Честотата на нежеланите събития се оценява при всяко посещение в клиничния кабинет и по време на последващо телефонно обаждане 4 месеца след TURP. Клинични лабораторни тестове, включително клинична химия, хематология и анализ на урината, бяха извършени при скрининговото посещение и 6 часа преди TURP.

Статистически анализ

Размерът на пробата се изчислява от резултатите от изследването ARI40007 (GSK, данни във файла). В ARI40007 средната интрапростатична концентрация на DHT е 0,33 ng/g при пациенти, получаващи дутастерид 0,5 mg/ден в продължение на 4 седмици преди TURP, 0,56 ng/g при пациенти, получаващи плацебо в продължение на 2 седмици, след това дутастерид 0,5 mg/ден в продължение на 2 седмици преди TURP и 3,40 ng/g при пациенти, получаващи плацебо по време на проучването. Въз основа на тези резултати беше изчислено, че 15 субекта, които могат да бъдат оценени, на група за лечение трябва да осигурят 99% потентност, за да декларират превъзходство на дутастерид от 0,5 mg/ден в сравнение с плацебо при намаляване на интрапростатичния DHT. Също така се изчислява, че този размер на пробата осигурява достатъчна сила за сравняване на интрапростатичните нива на тестостерон между лекуваните групи. За да се осигурят 15 субекта за оценка, приблизително 20 субекта бяха рандомизирани за всяка лекувана група.

Направени са статистически сравнения на предвидената популация. Сравнението на интрапростатичния DHT и тестостерона в лекуваната група беше извършено по отношение на логарифмично трансформирани данни и се основаваше на t-тест на общ линеен модел с ефекти върху третираната група. Сравнението на процентната промяна в сравнение с изходния серумен DHT и тестостерона в лекуваните групи беше логаритмично трансформирани данни, използвайки t-тест от общ линеен модел с ефекти на лечението и изходно ниво, включени като ковариати. Разликите между лекуваните групи се считат за статистически значими, ако двустранната стойност на Р е 0,05 0,05. Корелациите между интрапростатичния и серумен DHT и между интрапростатичния и серумния тестостерон са оценени във всяка лекувана група, използвайки статистически данни за корелация на Spearman. Интрапростатичните и серумните най-ниски концентрации на дутастерид са обобщени по лекуваната група. Интрапростатичният DHT в групата на плацебо е сравнен с интрапростатичния тестостерон в групата на дутастерид, като се използва тестът на Wilcoxon Rank Sum. Всички статистически анализи бяха извършени с помощта на SAS, версия 8 за UNIX.

резултатът

Предмет на разположение и демография

Общо 43 мъже с ДПХ, чакащи TURP, бяха рандомизирани да получават дутастерид при 0,5 mg/ден (n = 22) или плацебо (n = 21) в продължение на 3 месеца. TURP е извършен при 95% (n = 21) пациенти в групата на дутастерид и 86% (n = 18) пациенти, получаващи плацебо. Нито един от субектите не е претърпял открита простатектомия. Общо 20 и 18 субекта в групите на дутастерид и плацебо завършиха проучването. Демографските и изходните характеристики са сходни и в двете лечебни групи (Таблица 1).

Маса в пълен размер

Интрапростатичен и серумен DHT

След 3 месеца лечение средното интрапростатично ниво на DHT се коригира в групата на дутастерид на 0,209 ng/g и в групата на плацебо на 3,23 ng/g; дутастерид намалява интрапростатичния DHT с приблизително 94% в сравнение с плацебо (P

Интрапростатични нива на DHT ( а ) и тестостерон ( б ) на месец 3 в групите на дутастерид и плацебо.

Изображение в пълен размер

Преди лечението, серумните нива на DHT са били малко по-високи в групата на дутастерид в сравнение с групата на плацебо (медиана 42, 1 срещу 31.7 ng/dl). На ден TURP, мъжете, приемащи дутастерид от 0,5 mg/ден в продължение на 3 месеца, показват 93% намаление на серумните нива на DHT от изходното ниво в сравнение с 15% намаление в плацебо групата (P

Коригирана средна процентна промяна в нивата на DHT ( а ) и тестостерон ( б ) в серум от изходното ниво на 3 месеца в групите на дутастерид и плацебо. Отчитат се коригирани средни разлики в промяната в серумните нива в групата на дутастерид в сравнение с плацебо.

Изображение в пълен размер

Няма значима корелация между интрапростатичния и серумния DHT в лекуваните групи.

Интрапростатичен и серумен тестостерон

Интрапростатичните нива на тестостерон по време на TURP (месец 3) са били значителни (P

Връзка между интрапростатичната концентрация на дутастерид и интрапростатичната DHT супресия при пациенти, лекувани с дутастерид. Постигнато е интрапростатично потискане на DHT при всички интрапростатични концентрации на дутастерид; нямаше значима корелация между двата параметъра. Средната интрапростатична концентрация на дутастерид е 26,4 ng/g.

Изображение в пълен размер

Минималната серумна концентрация на дутастерид се е увеличила по време на проучването, от медиана от 16,6 ng/ml на месец 1 до 28,1 ng/ml на месец 3. Стационарни серумни концентрации (дефинирани като около 80% от средната серумна концентрация на дутастерид след 1 година) (30,1 ng/ml) е постигнато при 52,4% от пациентите в групата на дутастерид.

Имаше силна статистически значима корелация между серумните и интрапростатичните концентрации на дутастерид по време на TURP (месец 3) (R2 = 0,73, P

Връзка между серумните и интрапростатичните нива на дутастерид. Графиката илюстрира силната корелация между серумните и интрапростатичните нива на дутастерид.

Изображение в пълен размер

сигурност

Няма значителна разлика между двете групи на лечение в общата честота на нежеланите събития, честотата на свързаните с лекарството нежелани събития, честотата на сериозните нежелани събития или честотата на нежеланите събития, водещи до прекратяване на проучването. Най-често съобщаваните нежелани реакции са инфекции на пикочните пътища, рак на простатата, главоболие и нарушения на уринирането, като нито една от тях не се счита за свързана с изследваното лекарство. В групата на дутастерид двама пациенти са имали нежелано събитие, което е довело до прекратяване на изследваното лекарство: единият пациент е имал влошени симптоми на раздразнително уриниране, а другият пациент е имал лек ангионевротичен оток. И двете нежелани събития бяха разрешени и изследователят не ги счете за сериозни.

дискусия

Доказаните клинични ползи от 5ARI при лечението на ДПХ, които включват намален обем на простатата, подобрен поток и симптоми и намален риск от дългосрочни усложнения, 8, 9, се постигат чрез инхибиране на конверсията на тестостерон. към DHT - основният андроген, отговорен за растежа на простатата. Това проучване показва, че лечението с одобрена доза двоен 5ARI дутастерид (0,5 mg/ден) в продължение на 3 месеца намалява нивата на DHT на простатата, основното място на действие, с приблизително 94% в сравнение с плацебо при мъже с ДПХ. В допълнение, дутастерид намалява серумните нива на DHT от изходното ниво с 93%. Дутастерид се понася добре.

Почти пълното потискане на интрапростатичния DHT след 3 месеца лечение с 0,5 mg дутастерид при мъже с ДПХ е в съответствие с 97% интрапростатично потискане на DHT, съобщено преди това при мъже с рак на простатата, които са получили 10 пъти по-висока доза дутастерид (5 mg/ден).) в продължение на 6 седмици. Доказано е, че лечението с финастерид в доза от 1 или 5 mg/ден в продължение на 7 дни намалява интрапростатичния DHT с приблизително 85% в сравнение с плацебо. Интрапростатичното потискане на DHT е по-високо при 100 mg, отколкото при 1 или 5 mg. По-късно проучване показва, че лечението с финастерид 5 mg/ден в продължение на 6 месеца води до 68% интрапростатично потискане на DHT в сравнение с плацебо. По този начин, 94% от интрапростатичното потискане на DHT с дутастерид, демонстрирано в това проучване, е по-високо от интрапростатичното потискане на DHT с финастерид, съобщено в литературата. По-голямото интрапростатично потискане на DHT с дутастерид, двойно 5ARI, в сравнение с финастерид, селективен 5ARI тип 2, при мъже с ДПХ е в съответствие с наличието на двата изоензима в тъканта на ДПХ. 4, 19

> 90% от серумното потискане на DHT с дутастерид, наблюдавано в това проучване, е в съответствие с резултатите от големи, дългосрочни клинични проучвания с дутастерид, 8, 20 и е по-голямо от 70% потискане на серумния DHT, наблюдавано при финастерид. 13

Както се очакваше, почти пълното потискане на интрапростатичния DHT с дутастерид беше придружено от реципрочно повишаване на интрапростатичните нива на тестостерон. Увеличението на интрапростатичния тестостерон обаче е по-малко от увеличаването на DHT в плацебо групата. По този начин, в допълнение към заместването на DHT с по-слаб андроген, тестостерон7, общите нива на андроген в простатата са по-ниски с дутастерид в сравнение с плацебо.

Има силна статистически значима връзка между серумите и интрапростатичните нива на дутастерид, което показва, че дутастерид се разпространява лесно в простатата. Въпреки променливостта на интрапростатичните нива на дутастерид в това проучване, почти пълно потискане на DHT е постигнато при всички пациенти, които са получили доза от 0,5 mg.

Двойното инхибиране на двата 5AR изоензима и произтичащото от това почти пълно потискане на DHT също могат да бъдат важни за рака на простатата. При локализирания рак на простатата експресията на 5AR тип 1 се увеличава и експресията на 5AR тип 2 намалява в сравнение с нормалната тъкан и BPH тъкан, а експресията на двата 5AR изоензима се увеличава при напреднал рак на простатата. Доказано е, че дутастерид повишава атрофията и апоптозата при рак на простатата чрез лечение 6–11 седмици преди радикална простатектомия. 10, 11 Опит за предотвратяване на рак на простатата показва значително намаляване на разпространението на рак на простатата с финастерид с 24,8% в сравнение с плацебо. 12 Ефектите на дутастерид върху риска от рак на простатата при мъже с висок риск от развитие на заболяването се изследват в продължаващото проучване Намаляване с DUtasteride при ракови ракови събития (НАМАЛЕНИЕ). 21.

Това проучване е първият доклад за ефектите на дутастерид 0,5 mg/ден върху интрапростатичния DHT при мъже с ДПХ. Ограниченията на това проучване включват относително малкия брой пациенти и кратката продължителност на проучването. Повечето пациенти са постигнали стабилни серумни концентрации на дутастерид по време на проучването и с ефективното проникване на дутастерид в простатата, демонстрирано в това проучване, изглежда вероятно простатата да е достигната в или близо до стабилно състояние. Съобщава се за почти пълно потискане на серумния DHT от дутастерид още на 1 и 2 седмица от лечението и продължава до 4 години. 8, 20 Това проучване предоставя сериозни доказателства, че добре установеното почти пълно потискане на серумния DHT с дутастерид е придружено от почти пълно интрапростатично потискане на DHT.

заключения

Лечението с дутастерид в доза от 0,5 mg/ден в продължение на 3 месеца при мъже с ДПХ в очакване на TURP е свързано с почти пълно потискане на интрапростатичния и серумен DHT. Дутастерид се разпределя лесно в простатата и се постига значително интрапростатично потискане на DHT при всички измерени интрапростатични нива на дутастерид. Клиничните ползи от потискането на DHT при ДПХ са добре установени; Понастоящем клиничното изпитване REDUCE изследва потенциалните клинични ползи от почти напълно потискане на DHT с дутастерид върху риска от рак на простатата.