абстрактно

Инхибирането на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) може да намали телесното тегло на мишките, поддържани на диета с високо съдържание на мазнини. Настоящото проучване изследва ефекта на ACE инхибитор, каптоприл (CAP), върху обръщането на диета, предизвикано от затлъстяване (DIO), инсулинова резистентност и възпаление при мишки.

Материали и методи:

DIO се произвежда при мъжки мишки C57BL/6J (n = 30) чрез поддържане на животните на диета с високо съдържание на мазнини (тегло/тегло 21% мазнини) в продължение на 12 седмици. По време на следващия 12-седмичен период на лечение на животните беше разрешен достъп до диета с високо съдържание на мазнини и до вода, съдържаща CAP (0,05 mg ml-1), или до чиста чешмяна вода (CON, контрол).

резултатите:

От първата седмица на лечение, приемът на храна и телесното тегло бяха намалени при мишки, лекувани с ОСП, в сравнение с мишки CON. Периферната инсулинова чувствителност и чернодробната инсулинова чувствителност се подобряват при мишки, лекувани с CAP, в сравнение с CON мишки. Лекуваните с ОСП мишки са намалили абсолютното и относителното тегло на черния дроб и епидидималните мазнини в сравнение с мишките CON. Лекуваните с CAP мишки са имали по-високи плазмени адипонектин и по-ниски плазмени нива на лептин в сравнение с CON мишки. В сравнение с CON мишките, третирани с CAP мишки са имали намален мастен протеин 1 (MCP-1), мастен интерлевкин-6 (IL-6), Toll-подобен рецептор 4 (TLR4) и разединяващ протеин 2 (UCP2). експресия на иРНК. В допълнение, лекуваните с CAP мишки са имали повишен активиран с пероксизомен пролифератор рецептор-y-коактиватор-1α (PGC-1α), дълговерижна ацил-CoA дехидрогеназа (LCAD), хормоночувствителна липаза (HSL) и намалена липопротеинова липаза ( LPL) експресия на иРНК в черния дроб.

заключение:

Резултатите от това проучване показват, че при DIO мишки лечението с ОСП намалява приема на храна и телесното тегло, подобрява инсулиновата чувствителност и намалява експресията на иРНК на възпалителни маркери. По този начин ОСП може да бъде жизнеспособно лечение за затлъстяване, инсулинова резистентност и възпаление.

Затлъстяването се превръща в основна епидемия на 21 век, предимно в развитите страни, въпреки че сега е призната в световен мащаб. Приблизително 1,6 милиарда възрастни по цял свят са с наднормено тегло и 400 милиона отговарят на критериите за затлъстяване. Затлъстяването е свързано с редица други заболявания, включително диабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания и някои видове рак. Често възникваща връзка е хроничното системно възпаление. При бедни индивиди адипоцитите се секретират от не- или противовъзпалителни фактори като интерлевкин (IL) -10 или IL-13 или инсулинови сенсибилизиращи фактори. 3 Когато индивидите затлъстяват, макрофагите започват да се натрупват в мастната тъкан и водят до локално възпаление. Тъй като затлъстяването увеличава няколко провъзпалителни фактора, то се появява в мастната тъкан. Всъщност мастната тъкан при индивиди със затлъстяване показва по-висока експресия на провъзпалителни протеини, включително IL-6, фактор на туморна некроза-α (TNFα) и моноцитен хемоаттрактант-1 (MCP-1) протеин, в сравнение с бедни индивиди. 4, 5

Хроничното активиране на вътреклетъчните провъзпалителни пътища в инсулиновите клетки може да доведе до свързана със затлъстяването инсулинова резистентност. Активирането на макрофаги, свързано със затлъстяването, води до повишено производство на провъзпалителни медиатори като TNFα, IL-1β и резистин, които действат върху адипоцитите, за да предизвикат инсулинорезистентно състояние. В допълнение, отрицателните корелации, наблюдавани между TNFα и липопротеинов холестерол с висока плътност, гликозилиран хемоглобин и серумни концентрации на инсулин, обясняват защо коронарната болест на сърцето е по-често при пациенти със затлъстяване в сравнение със здрави или бедни индивиди. 8

Инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ) се използват широко за лечение на първична хипертония. АСЕ инхибиторите инхибират производството на ANG-II и по този начин намаляват артериалното и венозното налягане. Ефектите от инхибирането на АСЕ надхвърлят регулирането на кръвното налягане и са наблюдавани подобрения в инсулиновата активност на цялото тяло в много инсулиноустойчиви модели след лечение с АСЕ. В допълнение, АСЕ инхибиторите или блокерите на ангиотензиновите рецептори намаляват както телесното тегло, така и телесните мазнини. Доказано е, че ACE инхибиторът каптоприл (CAP) предотвратява развитието на затлъстяване при гризачи, хранени с високомаслена диета, 22, 24, въпреки че механизмите остават неразрешени. Наскоро се спекулира, че антиоксидантните и противовъзпалителни свойства на ОСП могат да допринесат за подобряване на телесното тегло. 25

Целта на това проучване е да се определи дали инхибирането на АСЕ води до загуба на тегло при диетичен модел на диета, предизвикано от затлъстяване (DIO), в допълнение към подобряване на инсулиновата резистентност и намаляване на възпалението. За да постигнат тази цел, мишките C57BL/6J, склонни към затлъстяване, са били хранени с диета с високо съдържание на мазнини в продължение на 12 седмици. Диетата продължи още 12 седмици в присъствието на лечение с SPP. Телесното тегло, поглъщането и телесният състав бяха определени, за да се определи ефектът от лечението на ОСП in vivo. За да се определи ефектът от лечението с ОСП върху периферната инсулинова резистентност и чернодробната инсулинова резистентност, бяха проведени тестове за глюкозен толеранс и тестове за предизвикване на пируват. В допълнение, плазмени хормони (лептин и адипонектин), неестерифициран FA (NEFA) и експресия на генни транскрипти, свързани с възпаление (IL-6, MCP-1, TLR4), липолиза (мастна триглицеридна липаза (ATGL), липопротеин липаза ( LPL)), хормонално чувствителна липаза (HSL), FA окисляване (адипонектин, дълговерижна ацил-КоА дехидрогеназа (LCAD), карнитин палмитоил трансфераза-1 (CPT-1)) и съхранение на мазнини (FA синтаза (FAS)). в мазнини, скелетни мускули и чернодробна тъкан.

резултатът

Телесно тегло, телесен състав и прием на течности и храна

След 12 седмици на диета с високо съдържание на мазнини, мишките C57BL/6J бяха произволно разпределени в групата CON или CAP. Теглото на тялото при рандомизиране не се различава (Фигура 1а). Анализ на данни за телесно тегло чрез двупосочни повтарящи се мерки ANOVA показа значително взаимодействие между групата и времето (F (12, 324) = 30, 892, P

ангиотензин-конвертиращия

а ) Ефект на ОСП върху телесното тегло. Две групи мъжки мишки C57BL/6J (n = 15/група) са били хранени с диета с високо съдържание на мазнини в продължение на 12 седмици и са получавали или вода (CON), или CAP за още 12 седмици. Резултатите се изразяват като средно ± sem в g (n = 15) (* P * P * P

а ) Въздействие на ОСП върху GTT. Стойностите се изразяват в mmol -1 като средна стойност ± sem (n = 15) (* P -1 като средна стойност ± sem (n = 15) (* P -1 спрямо CAP: 21, 00 ± 2, 21 μg ml - 1, t 22df = 5, 20373, P 1 срещу CAP: 14, 63 ± 2, 37 ng ml -1, t 23df = −5, 40193, P

а ) Ефект на SPP върху плазмените нива на адипонектин. Резултатите са изразени като средно ± sem в μg ml-1 (n = 15) (* P 1 (n = 15) (* P 1 (n = 15)) CAP, каптоприл; FA, мастна киселина; NEFA, неестерифициран FA.

Изображение в пълен размер

Налице е много висока корелация между концентрацията на лептин в плазмата и масата на епидидималната мазнина (Фигура 4а, r = 0,924, Р

( а ) Корелация между концентрациите на епидидимална мазнина и плазмен лептин в групите CON (отворени кръгове) и третирани с CAP (затворени кръгове). ( б ) Корелация между епидидималната мазнина и плазмената концентрация на адипонектин в групите CON (отворени кръгове) и третирани с CAP (затворени кръгове). ( ° С ) Корелация между плазмената концентрация на лептин и плазмената концентрация на адипонектин в групите CON (отворени кръгове) и третирани с CAP (затворени кръгове). ОСП, каптоприл; CON, контрол.

Изображение в пълен размер

MRNA на мастната тъкан

Както е показано на Фигура 5а, експресия на иРНК за лептин (t 25df = -3, 28455, Р

а ) Ефект на CAP върху експресията на лептин, адипонектин, IL-6, MCP-1, UCP2, TLR4, PPARγ, PGC-1α, D9D/SCD1 и HSL иРНК в мастната тъкан. Резултатите се нормализират до 28S експресия на рибозомна РНК (* P * P * P 1 на ден в продължение на 1-2 седмици. Доколкото ни е известно, CAP не е била ефективна за намаляване на телесното тегло при хората. Въпреки това, в клинично проучване, АСЕ инхибитор еналаприл намалява теглото при пациенти с хипертония 27

Намаляването на приема на храна, наблюдавано в групата, лекувана с SPP, е в съответствие с предходния доклад 24 и може да бъде една от причините за загуба на тегло, наблюдавана при третирани с ОСП животни. От друга страна, възможно е основният ефект на SPP да е върху увеличаващото се окисляване на FA и повишената наличност на енергия, произведена от изгарянето на мазнини, да повлияе на механизмите, регулиращи приема на храна. Следователно наблюдаваното намаляване на приема на храна може да отразява повишената енергия, произведена от окисляването на FA, което позволява приемът на храна да бъде намален. В допълнение, въпреки че с течение на времето се наблюдава постепенно увеличаване на приема на храна при животни, лекувани с ОСП, телесното им тегло остава по-ниско от групата CON, което допълнително предполага, че загубата на тегло, наблюдавана при третирани със SPP животни, може да се дължи на намаляване на телесни мазнини поради окисляване на FA. Сред предишни проучвания, които съобщават за загуба на тегло/телесни мазнини с RAS антагонист, няколко съобщават за намален прием на храна 41, 42, докато други не. 22, 43 Следователно ролята на намаления прием на храна все още трябва да бъде разгледана.

Приемът на течности при третирани с ОСП мишки е значително увеличен, в съответствие с предишни проучвания. Това може да се дължи на повишени нива на брадикинин 44 или повишен синтез на ANG-II в мозъка. Тъй като приемът на течности при мишки, лекувани с ОСП, се увеличава в сравнение с приема от групата CON, намаляването на приема на храна при мишки, лекувани с ОСП, не се дължи на общо потискане на поведението на SPP. В допълнение, ANG-II не засяга индуцирания от грелин прием на храна 46, въпреки че причинява голямо увеличение на приема на течности. По този начин намаленият прием на храна при лекувани с ОСП мишки не се дължи на увеличен прием на течности.

По-рано е показано, че ОСП подобрява глюкозния толеранс при различни животински модели. 22, 24 от резултатите от GTT показват, че лечението с ОСП подобрява нарушения толеранс към глюкозата при DIO мишки. Това наблюдение предоставя доказателства за подобрен инсулинозависим глюкозен клирънс 47 и, което е важно, се е случило при животни, които не са имали намалени нива на NEFA. Повишен толеранс към глюкозата може да възникне поради няколко механизма. Това може да се случи поради намалено производство на чернодробна глюкоза поради повишени нива на циркулиращ адипонектин и/или поради повишено усвояване на глюкоза и окисление на FA в скелетните мускули. 48

Основната причина за диабет тип 2 е чернодробната инсулинова резистентност. Инсулиновата резистентност увеличава чернодробната глюконеогенеза. PCT е извършен за определяне на скоростта на глюконеогенеза в черния дроб. Резултатите от РСТ показват, че мишките, лекувани с CAP, имат намален процент на чернодробна глюконеогенеза в сравнение с групата CON. По този начин резултатите от GTT показват, че SPP подобрява инсулинозависимия глюкозен клирънс, което показва подобрена периферна чувствителност към инсулин, а резултатите от PCT показват, че CAP специфично инхибира чернодробната глюконеогенеза, което предполага подобрена чувствителност към чернодробния инсулин.

IL-6 причинява чернодробна инсулинова резистентност, като инхибира сигнализирането на инсулиновия рецептор и увеличава разграждането на субстрата-1 на инсулиновия рецептор. Доказано е, че TLR4 активира вътреклетъчни възпалителни пътища, включващи NF-κB, който регулира чернодробната инсулинова резистентност, 54 и UCP2, за който е доказано, че е отрицателен регулатор на секрецията на инсулин. Настоящото проучване показва намаляване на експресията на иРНК за гените IL-6, TLR4 и UCP2 в мастните тъкани на мишки, третирани с CAP, в сравнение с групата CON. По този начин настоящите резултати показват, че SPP може да подобри инсулиновата чувствителност, но е необходима допълнителна работа за идентифициране на подходящи механизми.

Натрупването на мазнини води до повишени нива на циркулация на няколко маркера на възпалението, известни като възпалителни цитокини. Резултатите от това проучване показват значително намаляване на експресията на иРНК за провъзпалителни цитокини като MCP-1, IL-6 и лептин в периферните тъкани след лечение на ОСП. Повишеният възпалителен процес, който се появява при затлъстяване, води до повишена инфилтрация на макрофаги в мастната тъкан. MCP-1 е хемоаттрактант, който играе основна роля при набирането на моноцити/макрофаги в мастната тъкан. Затлъстяването корелира със значително увеличение на нивата на MCP-1 както в циркулиращата, така и в мастната тъкан. MCP-1-нокаутиращите мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, имат нисък макрофаг и възпалителен генен профил в мастната тъкан и са по-малко устойчиви на инсулин и имат намалена чернодробна стеатоза в сравнение с мишки от див тип. Следователно, настоящото проучване предполага, че SPP може да намали възпалителния отговор и да подобри инсулиновата чувствителност чрез намаляване на експресията на MCP-1 иРНК както в мастната, така и в скелетната мускулна тъкан.

Накратко, CAP намалява DIO при мишки, подобрява глюкозния толеранс и намалява експресията на иРНК за възпалителни маркери. Намаленото телесно тегло е свързано с намалено натрупване на мазнини в мастните и чернодробните тъкани. Повишените нива на адипонектин и намалената експресия на иРНК за UCP2 може да са допринесли за подобрена инсулинова чувствителност. Намалената експресия на иРНК за MCP-1, IL-6 и TLR4 може да доведе до намален възпалителен отговор. Следователно резултатите от настоящото проучване предполагат, че SPP може да бъде обещаващ инструмент за обръщане на DIO, подобряване на чувствителността към инсулин и намаляване на възпалението.