проф. MUDr. Ян Мурин, CSc.
Съд Клин Pr 2013; 1: 24–26
Обобщение
Диабетната нефропатия е значително и относително често усложнение на диабета. Това обаче е водеща причина за терминална бъбречна недостатъчност. Развива се и при двата вида диабет, т.е. тип 1 и тип 2. Рискови фактори за диабетна нефропатия са генетични, хемодинамични (гломерулна хиперфилтрация в началото на заболяването), бъбречна (гломерулна и тубуларна) хипертрофия, мезангиално разширение, бъбречно възпаление, протеинурия, тубуло-интерстициална фиброза (корелирана с прогнозата диабет), хипергликемия (с глюкозна токсичност в бъбречната тъкан), активиране на RAAS, но също така и токсичност на хиперурикемия. Наличието на диабетна нефропатия увеличава смъртността на диабетиците, където протеинурията също играе роля (ако споменатата нефропатия липсва при диабетици тип 1, тяхната смъртност е около 2- до 3 пъти по-висока в сравнение с недиабетиците, но ако тази нефропатия е налице, смъртността на тези диабетици е недиабетна около 20 до 200 пъти по-висока). Развитието или забавянето на развитието на диабетна нефропатия трябва да се предотврати чрез коригиране на гликемия, кръвно налягане, дислипидемия, спиране на тютюнопушенето, блокери на RAAS, лечение на диабет и лечение на съпътстващи сърдечно-съдови заболявания.
Ключови думи
захарен диабет - патогенеза на диабетна нефропатия - лечение на диабетна нефропатия
Обобщение
Ключови думи
захарен диабет - патогенеза на диабетна нефропатия - лечение на диабетна нефропатия
Диабетичната нефропатия (DMN) е водещата причина за терминален стадий на бъбречно заболяване (ESRD) в повечето европейски страни. Може да се развие и при двата вида диабет (тип 1 и тип 2).
Захарният диабет тип 2 (DM 2) се характеризира с комбинация от инсулинова резистентност (IR) и инсулинов дефицит. Метаболитният синдром (IR, висцерално затлъстяване, хипертония, хиперурикемия и дис липидемия, т.е. високи серумни триацилглицероли и нисък серумен HDL-холестерол) често води до DM 2, когато IR вече не се компенсира от повишена секреция на инсулин от бета-клетки на панкреаса, способността да губи "възраст", а диабетът започва да се появява около 50-годишна възраст или по-късно.
ПАТОГЕНЕЗА НА ДИАБЕТНАТА НЕФРОПАТИЯ (Таблица 1)
Рискът от развитие на DMN се определя силно от (поли) генетични фактори, и само около една трета (30-40%) от пациентите с двата вида диабет в крайна сметка развиват тази нефропатия [1].
Сред хемодинамичните фактори трябва да се спомене хиперфилтрация в ранния период на диабет (може да се коригира с добър гликемичен контрол). На заден план изглежда, че има индуцирана от хипергликемия артериоларна аферентна вазодилатация, която активира вазоактивни медиатори (IGF-1, TGF-бета, VEGF, NO, простагландини и глюкагон) в бъбреците [2]. По този начин се повишава кръвното налягане в гломерула и заедно с него т.нар напрежение на срязване в съдовата тъкан на гломерула. Това от своя страна причинява повишено регулиране на глюкозния транспортер главно в мезангиалните клетки (следователно тези клетки получават повече глюкоза и това ги уврежда отвътре), но също така и освобождаването (автокринни и паракринни) на цитокини и растежни фактори в гломерула. Хипергликемията обаче има и "токсичен" ефект върху бъбречната тъкан. Въпреки това се появяват и тубулни бъбречни аномалии, особено тубулна проксимална реабсорбция на натрий, което също допринася за нарушена бъбречна функция. Тези ефекти са придружени от действието на ангиотензин II, който насърчава хипертрофия на проксималните тубулни клетки с насърчаване на реабсорбцията на натрий [3].
"Бъбречна хипетрофия" вече е налице в ранния период на диабет а) в гломерулите (увеличаване на броя на мезангиалните клетки и броя на капилярите, също и тяхната хипертрофия) и (б) в тубулите (пролиферация и хипертрофия на клетките), насърчавани или индуцирани от хипергликемия. Той стимулира производството на растежни фактори като IGF-1, EGF, PDGF, VEGF, TGF-бета, ang II [3].
Значителни тъканни (бъбречни) прояви на DMN са мезангиално разширение (увеличаване на броя на клетките в мезангиума и тяхната хипертрофия, също отлагане на извънклетъчния матрикс), нодуларна и също дифузна гломерулосклероза (наричана в литературата заедно като нова нефропатия на Kimmelstiel-Wilso). Причинява се от хипергликемия и също така т.нар AGE (усъвършенствани гликирани крайни продукти) [2].
Възпалителните процеси също играят важна роля в развитието на DMN и имунни клетки. В бъбреците откриваме (а) инфилтрация на гломерулите и интерстициума от моноцити (макрофаги) и активирани Т-лимфоцити, (б) Има също увеличение на CRP и левкоцитите (неутрофили) в серума, (в) и в бъбречната тъкан са присъства в повишени концентрации на хемокини и цитокини [2].
Патогенетичното обяснение за развитието на диабетна протеинурия е сложно. Това може да включва (а) промяна на структурата (или функцията?) На базалната мембрана на гломерула (натрупване на колаген от тип IV, удебеляване на мембраната, намаляване на присъствието на хепарин сулфат с отрицателен заряд), (б) промяна на структура и функция на подоцитите - това е може би най-важната аномалия (?) (има необичайна ширина на така наречените стъпални издатини на подоцити и по този начин тяхната защитна функция вероятно се променя, има подкрепа за апоптоза на подоцитите поради до ang II и цитокин TGF-бета, но напротив, доброто производство на активиран протеин С апоптоза на подоцитите - и производството на активиран протеин С насърчава добрата ендотелна функция и в крайна сметка има намаляване на миграцията на подоцити към увредени места поради AGEs ), (в) намаляване на концентрацията на нефрин в тъканите, което потиска пропускливостта на гермулите за протеини, причинено главно от анг II, и (г) може да има и липса на адипонектин, което намалява пропускливостта на албумина в бъбреците [4,5 ]. По-късно (т.е. при напреднала форма на DMN) структурата на гломерула се нарушава, което в крайна сметка води до неселективна протеинурия.
Тубуло-интерстициална фиброза (по-късно се превръща в тубулна атрофия) настъпва относително бързо по време на развитието на DMN и корелира с прогнозата [6]. Превъзхожда (а) чрез освобождаване на растежни фактори (TGF-бета, други цитокини) в гломерула, (б) чрез протеинурия, (в) чрез действието на анг II и (г) чрез действието на хипергликемия и AGEs. По този начин тръбните клетки променят своя (функционален, т.е. бъбречен) фенотип и се превръщат във фибробласти (произвеждащи фиброза). По-късно, чрез действието на ang II, техните про-апоптотични гени се активират в тубуларните клетки, което води до „тяхната атрофия“. Последният клиничен опит показва значителен ефект от честата съпътстваща анемия [6]. Тази анемия (1) увеличава (дори леката анемия прави) риска от прогресия на DMN и лечението на анемия (еритропоетин) може да забави тази прогресия, (2) анемията причинява „бъбречна“ хипоксия, а хипоксията, от друга страна, влошава развитието на интерстициална фиброза (чрез индуциране на продуциране на продукция). активиране на растежни фактори/цитокини TGF-бета и VEGF), (3) анемията от хипоксия насърчава.
Хипергликемията е важна за развитието на DMN. Увеличаването на вътреклетъчната концентрация на глюкоза води до повишеното й окисление, а супероксидът също се образува вътреклетъчно. Той активира 4 метаболитни пътя за развитието на DM нефропатия:
1. път на активиране на протеин киназа С,
2. път на формиране на AGEs,
3. Активиране на полиолния път a
4. активиране на хексозаминовия път.
С тази информация съм се занимавал отчасти в друга своя творба [6] и насочвам читателя към друга литература [7-10]. Следователно коригирането на хипергликемия е ключов проблем при диабетиците за предотвратяване и предотвратяване прогресията на DMN, но също така и за подобряване на прогнозата на пациентите.
Хиперактивацията на системата ренин-ангиотензин-алдостерон също присъства при диабетна нефропатия. (RAAS) [11, 12]. Изглежда, че хипергликемията и AGEs стоят зад индукцията на тази хиперактивация. Албуминурия и протеинурия също активират допълнително RAAS. Този въпрос обаче вече е известен на читателите и затова не го обсъждам допълнително.
Експериментални и клинични проучвания показват, че пикочната киселина също играе роля в тази област. Допринася за развитието на хипертония, но също така и за увреждане на бъбреците. Пикочната киселина стимулира производството на митоген-активирани кинази (p38, ERK), както и производството на ядрени транскрипционни фактори (NF kappa B, други). Впоследствие те стимулират производството на ang II в бъбречните клетки, производството на PDGF и COX-2, всички от които "подпомагат" развитието и прогресирането на развитието на DMN [13,14].
Прекомерният прием на фруктоза (> 50 g/d) също играе роля за образуването на DMN. Той допринася за развитието на метаболитния синдром и за развитието на DM 2. Основният източник на фруктоза е консумацията на захари. Фруктозата може също да повиши нивото на пикочна киселина в кръвообращението [13]. Фруктозата и пикочната киселина също подпомагат образуването на IR. И тук има подкрепа за появата/прогресирането на DM нефропатия.
КЛИНИЧНИ И ПРОГНОЗИРАЩИ ПОСЛЕДСТВИЯ ОТ ДИАБЕТНА НЕФРОПАТИЯ
Наличието на DM нефропатия значително увеличава смъртността на диабетиците и от двата типа. В сравнение с недиабетиците, смъртността на диабетици тип 1 без протеинурия се увеличава 2 до 3 пъти, но ако този диабетик има и протеинурия, смъртността му е експоненциално по-висока, на ниво 20-200 пъти [15]. Концентрацията на моя албумин в урината, т.е. екскрецията на албумин в урината, е добър предиктор за появата на сърдечно-съдови събития в рамките на 5 години от откриването на албуминурия, но се прилага и през следващия период от време [ 16]. Албуминурията също е маркер за генерализирана ендотелна дисфункция и това всъщност е ускорител на атерогенезата. В този случай пациентът обикновено открива често срещани други сърдечно-съдови рискови фактори, като хипертония, дислипидемия, увеличаване на агрегативността на тромбоцитите, увеличаване на възпалителни маркери като серумен CRP, както и други фактори. И това е свързано с по-нататъшно увеличаване на честотата на сърдечните заболявания или техните последствия.
ПРЕВЕНЦИЯ И ЛЕЧЕНИЕ НА ДИАБЕТНА НЕФОПАТИЯ
Предотвратяването на DMN и ранното му откриване подобряват прогнозата на пациента. Общите принципи за профилактика на DMN са както следва: (а) корекция на гликемията (диета, физическа активност и фармакологично лечение), (б) корекция на кръвното налягане (главно фармакологично лечение), (в) корекция на серумните нива на липидите ( диета, физическа активност, намаляване на теглото и фармакологично лечение), (г) отказване от тютюнопушенето. Със сигурност не е лесно да се постигне това. Но ако това се случи, заболеваемостта, смъртността и качеството на живот на тези пациенти ще се подобрят.
Значителна блокада на RAAS (АСЕ инхибитори, сартани) е замесена в лечението и много проучвания показват много клинични ползи (напр. Проучването BENEDICT и други) [17,18]. В областта на лечението на дислипидемия, т.нар атерогенна дислипидемия, т.е. При наличие на високи серумни нива на LDL-холестерол частици с ниска плътност, въпреки че серумният LDL-C може да не е значително повишен, а при наличието на нисък серумен HDL-C и високи серумни нива на триацилглицероли, статините се използват заедно с . Проучването за интервенция при диабетна атеросклероза (DAIS) включва пациенти с DM 2. Подгрупата на фенофибратите показва значително намаляване на прогресията на диабетната нефропатия (от нормоалбуминурия до микроалбуминурия за 3 години проследяване и лечение) в сравнение с плацебо рамото. 19] . Трябва да се лекува и диабет (тип 2), да се дават антитромбоцитни средства и събития. осигуряват лечение на съпътстващи (особено сърдечно-съдови) заболявания. Само с такъв всеобхватен ангажимент можем да повлияем на прогнозата на диабетиците и преддиабетиците.