абстрактно
Първичната кожна аспергилоза е рядко, животозастрашаващо, инфекциозно усложнение при недоносени бебета, което може да доведе до фулминантна сепсис и последваща полиорганна недостатъчност. Честотата на първична аспергилоза се е увеличила значително през последното десетилетие, докато високата заболеваемост и смъртност от инвазивна аспергилоза остава непроменена. Проучванията in vitro показват, че все повече и повече видове Aspergillus изглеждат неподатливи на конвенционалното лечение с флуконазол или амфотерицин В. Този доклад показва две деца с изключително ниско тегло при раждане (ELBW) с първична кожна аспергилоза, които не са устойчиви на амфотерицин B. със системен вориконазол, триазолов противогъбичен агент с удължен спектър, подкрепен от местни грижи. Тази работа предоставя клинична картина, диагностика и фармакотерапия на първична кожна аспергилоза, както и фармакокинетични аспекти на вориконазол при бебета с ELBW.
Първичната кожна аспергилоза е рядка гъбична инфекция при недоносени бебета, която може да причини широко разрушаване на тъканите и последващо системно заболяване, водещо до полиорганна недостатъчност и смърт. 1, 2, 3, 4 Някои автори посочват трудностите на ранната клинична или микробиологична диагностика и подчертават необходимостта от незабавно и ефективно противогъбично лечение. 1, 2, 3 Woodruff et al. 1 оцени 16 случая на първична кожна аспергилоза при новородени, осем от които починаха от фулминантна гъбична сепсиса. Класическата противогъбична терапия не е предотвратила разпространението на тези гъбични инфекции, които първоначално са били ограничени до кожни лезии. 1, 3
Въпреки че липозомният амфотерицин В е бил избраното лекарство при тези пациенти, 1, 2, 3, 4 няколко доклада сочат, че значителна част от видовете Aspergillus може да е огнеупорна към амфотерицин В. 1, 5, 6 През последните няколко години вориконазол се разширява спектър противогъбичен триазол става все по-често срещан агент при тежки гъбични инфекции. 5, 6, 7, 8 Проучванията in vitro показват силна фунгицидна активност срещу гъбичките Aspergillus. Голямо сравнително проучване при възрастни имунокомпрометирани пациенти с инвазивна аспергилоза демонстрира превъзходството на вориконазол над амфотерицин В по отношение на клиничния отговор и преживяемостта (съотношение риск на смъртност 0,59). 7 Walsh et al. 8, 9 съобщават за първи път употребата на вориконазол при педиатрични пациенти с отслабена имунна система и постигат достоен успех с много ниска честота на странични ефекти.
Доклади от случаи
Дело 1. \ T
Случай 1 е недоносено женско дете, родено на 24 гестационна седмица (бременност 24 + 1/7 седмици) след синдром на амниотична инфекция. Теглото при раждане е 600 g, а резултатите на Apgar на 8, 9 и 9 на 1, 5 и 10 минути. Започна системна антибиотична терапия с гентамицин и меслоцилин. Противогъбичната профилактика започва с флуконазол (3,0 mg/kg, даван всеки трети ден; Diflucan®, Pfizer Ltd, Карлсруе, Германия) след поставяне на силастичен катетър на третия ден от живота (DOL 3). Първоначалните тампони от кожа и кръвни култури са стерилни.
Маса в пълен размер
Случай 2
Случай 2 е мъж, роден преждевременно през 23-та седмица от бременността (бременност 23 + 1/7 седмици) чрез цезарово сечение след синдром на амниотична инфекция. Теглото при раждане е 540 g, а резултатите на Apgar на 9, 9 и 9 на 1, 5 и 10 минути. Системното антибиотично лечение включваше гентамицин и меслоцилин. Започната е профилактика с антибиотици ванкомицин (10,0 mg/kg/ден) и противогъбична профилактика с флуконазол (3,0 mg/kg на всеки трети ден). Първоначалните тампони от кожа и кръвни култури са стерилни. Силастичен централен венозен катетър беше поставен на DOL 5.
В DOL 7 бе установено, че пъпната връв е покрита с подвижни петна от димно сиво и се развиха няколко макулни кожни лезии, особено в долната част на корема и левия крак. Противогъбичният режим е променен на липозомен амфотерицин В (1,0 mg/kg/ден се увеличава до 2,5 mg/kg/ден на ден 4 на стъпки от 0,5 mg/kg). По време на лечението с амфотерицин В макуларните еритематозни кожни лезии се разпространяват по вентралния гръден кош, целия корем и левия крак (вж. Фигура 1). Тъй като пробите от засегнатата област бяха многократно положителни за Aspergillus niger, след подписано писмено съгласие, системната противогъбична терапия беше променена на интравенозен вориконазол при DOL 12 (Таблица 2). Започнаха и местни грижи, състоящи се от тинтява виолетово и циклопироксоламин. След 12 дни (DOL 24), коремната кожа беше почти регенерирана и всички култури бяха отрицателни за Aspergillus. След 18 дни (DOL 30) интравенозната терапия беше променена на перорално приложение (Таблица 2). Всички системни и локални противогъбични средства са прекратени на 28-ия ден от лечението с вориконазол (DOL 40). Остана само повърхностен белег в долната част на корема.
Маса в пълен размер
Клинична фармакология
Максималните плазмени нива на вориконазол се определят многократно, като се използва валидиран HPLC хроматографски анализ 10 при праг на откриване от 0,2 μg/ml. Тълкуването се основава на диапазони, съобщени в литературата. 5, 11 Поради липсата на фармакокинетични данни при недоносени бебета и междуиндивидуалната променливост на плазмените нива на вориконазол, 5, 6, нашите корекции на дозата се основават на клиничния отговор. В случай 1 приложението беше променено от iv на орално на DOL 43, тъй като лабораторните култури бяха отрицателни и клиничното състояние се подобри. Устната администрация имаше за цел да осигури пълно разрешаване. След това пероралното дозиране беше увеличено до DOL 55, тъй като дълбоките пустули останаха в лявата скапуларна област, но плазмените нива изглеждаха субтерапевтични (Таблица 1).
В случай 2 кожните лезии се лекуват бързо в продължение на 2 седмици и iv лечение, така че приложението се променя на орално след 18 дни (DOL 30). Тогава пероралното дозиране никога не се увеличава, тъй като кожата продължава да се подобрява въпреки ниските плазмени нива (Таблица 2). Не са наблюдавани странични ефекти или промени в серумните нива на електролитите при нито един от пациентите.
дискусия
И двамата ни пациенти са показали първична кожна аспергилоза, потвърдена от лабораторни култури, която е рефрактерна на амфотерицин В. И двамата са лекувани успешно с локално лечение, поддържано от вориконазол, без видими странични ефекти. Всички лезии се излекуваха без операция, оставяйки само малки белези. И в двата случая системното разпространение - и съпътстващият риск от смъртност при полиорганна недостатъчност - бяха успешно избегнати.
Наличните данни от нашите двама пациенти не могат окончателно да идентифицират механизма на успешното лечение, но има няколко причини да се смята, че основно е отговорен за вориконазол. Първо, и при двамата пациенти, 2 седмици след преминаване от конвенционална противогъбична терапия към интравенозна вориконазол и локална терапия, клиничните симптоми до голяма степен са отзвучени и културите са отрицателни. Второ, Aspergillus дълбоко инфилтрирана тъкан и при двамата пациенти; само системно лечение с вориконазол би постигнало инфекция на това ниво. Трето, in vitro проучванията показват много висока фунгицидна активност на вориконазол срещу Aspergillus, тъй като той има специална способност да нарушава синтеза на гъбичната плазмена мембрана, което е необходима стъпка за пролиферацията на гъбички. Четвърто, клиничните проучвания показват, че само вориконазол е ефективен при лечението на инвазивни гъбични инфекции при имунокомпрометирани пациенти при деца на възраст 8, 9 и възрастни. 5, 7
Въпреки това, локалното лечение вероятно също е допринесло за излекуването. Мацерацията е твърде разпространена, за да бъде ефективно намалена само чрез външно третиране, но противогъбичните ефекти на циклопироксоламин ограничават колонизацията на Aspergillus върху повърхността на кожата. В допълнение, комбинацията от тинтява виолетово и циклопироксоламин изсушава и гранулира кожата; следователно тези области са станали неблагоприятни за растежа на гъбичките.
В литературата няма валидни терапевтични граници за вориконазол при новородени и недоносени деца. Установихме, че iv поддържащо приложение при 4 mg/kg/ден е клинично ефективно в продължение на 2 седмици. След това преминахме към перорално приложение като поддържащо лечение, за да осигурим пълно изчистване. На този етап на перорално приложение използвахме доза, която доведе до ниски плазмени нива в сравнение с дози при възрастни. 5, 11 Във втория случай това беше достатъчно за успешно решение. В първия случай обаче при тези ниски плазмени нива някои гъбични инфилтрации продължават дълбоко в тъканта. Затова увеличихме оралната доза и в крайна сметка инфекцията напълно отшумя. Според нас серумните нива не са пряко свързани с подобрение или токсичност поради високата бионаличност на вориконазол. Дозировката може да се титрира в зависимост от клиничния отговор, а проследяването на плазмените нива ще служи предимно за предотвратяване на токсичност на органите. 5, 12, 13
Тези случаи подкрепят резултатите от предишни проучвания при кърмачета и деца, които са демонстрирали успешното използване на вориконазол за лечение на тежки гъбични инфекции на кожата. 8, 9, 12 Вориконазол очевидно предотвратява животозастрашаващото системно разпространение на гъбична инфекция, което води до значително по-добър резултат в сравнение с предишни съобщения за това състояние при недоносени бебета. 1, 2, 3, 4
Благодаря
Благодаря на анонимния рецензент за конструктивната обратна връзка по уводния ръкопис. Благодаря и на д-р Майкъл Хановер. За подкрепата му за преразглеждане и корекция на ръкописа.