КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Ratiograstim 30 MIU/0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всеки ml инжекционен или инфузионен разтвор съдържа 60 милиона международни единици [MIU] (600 µg) филграстим.
Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 30 MIU (300) g) филграстим в 0,5 ml инжекционен или инфузионен разтвор. .
Филграстим (рекомбинантен човешки метионил гранулоцитен стимулиращ фактор колония) се произвежда чрез рекомбинантна ДНК технология в Escherichia coli K802.
Помощно вещество с известен ефект
Всеки ml разтвор съдържа 50 mg сорбитол. За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Инжекционен или инфузионен разтвор Бистър, безцветен разтвор.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Ratiograstim е показан за съкращаване на продължителността на неутропенията и намаляване на честотата на фебрилна неутропения при пациенти, получаващи предписана цитотоксична химиотерапия за злокачествени заболявания (различни от хронична миелоидна левкемия и миелодиспластичен синдром), както и за съкращаване на продължителността на неутропенията при пациенти, претърпели там преди миелоидна трансплантация е повишен риск от продължителна тежка неутропения. Безопасността и ефикасността на филграстим са сходни при възрастни и деца, получаващи цитотоксична химиотерапия.
Ratiograstim е показан за мобилизиране на прогениторни клетки в периферната кръв (PBPC).
При пациенти, деца или възрастни с тежка вродена, циклична или идиопатична неутропения с абсолютен брой на неутрофилите (ANC) ≤ 0,5 x 109/l и анамнеза за тежки или рецидивиращи инфекции, е показано продължително приложение на Ratiograstim за увеличаване броя на неутрофилите и намаляване честотата и съкращаването на продължителността на инфекциозните случаи.
Ratiograstim е показан за лечение на персистираща неутропения (ANC по-малка или равна на 1,0 x 109/l) при пациенти с напреднала HIV инфекция, за да се намали рискът от бактериални инфекции, когато други възможности за лечение на неутропения не са подходящи.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението с филграстим трябва да се прилага само в сътрудничество с онкологичен център, когато те имат опит в лечението с гранулоцитни колонии стимулиращи фактори (G-CSF) и хематология и които разполагат с необходимото диагностично оборудване. Мобилизацията и аферезата трябва да се извършват в сътрудничество с онкохематологично съоръжение, което има подходящ опит в тази област и където е възможно правилно наблюдение на хематопоетичните стволови клетки-предшественици.
Установена цитотоксична химиотерапия
Препоръчителната доза филграстим е 0,5 MIU (5) g)/kg/ден. Първата доза филгримат не трябва да се прилага по-рано от 24 часа след цитотоксична химиотерапия. Filgrastim може да се прилага веднъж дневно като подкожна инжекция или интравенозна инфузия, разредена в инфузионен разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%) за 30 минути (вж. Точка 6.6 за инструкциите за разреждане).
В повечето случаи се предпочита подкожният път. Въз основа на проучване с единична доза, интравенозното приложение може да съкрати продължителността на действие. Клиничното значение на това откритие за многократно дозиране е неясно. Изборът на начин на приложение зависи от индивидуалните клинични обстоятелства. В рандомизирани клинични проучвания е използвана подкожна доза от 23 MIU (230) g)/m2/ден (4,0 до 8,4 µg/kg/ден).
Ежедневното приложение на филграстим трябва да продължи, докато очакваното намаление на неутрофилите не отшуми и броят на неутрофилите се нормализира. След предписаната химиотерапия за солидни тумори, лимфоми и лимфоидна левкемия, лечението, което отговаря на тези критерии, се очаква да бъде до 14 дни. След индукционна и консолидираща терапия на остра миелоидна левкемия продължителността на лечението може да бъде значително удължена (до 38 дни) в зависимост от вида, дозата и режима на използваната цитотоксична химиотерапия.
Пациентите, получаващи цитотоксична химиотерапия, обикновено показват преходно увеличение на броя на неутрофилите 1 до 2 дни след започване на лечението с филграстим. Въпреки това, за да се постигне траен терапевтичен отговор, лечението с филграстим не трябва да се преустановява, докато очакваното намаляване на неутрофилите отшуми и докато броят на неутрофилите се нормализира. Не се препоръчва преждевременно спиране на филграстим преди очакваното намаляване на неутрофилите.
Лечение на пациенти с миелоаблативна терапия, последвано от трансплантация на костен мозък
Препоръчителната начална доза филграстим е 1,0 MIU (10) g)/kg/ден, давана като 30-минутна или 24-часова интравенозна инфузия, или 1,0 MIU (10) g)/kg/ден, като непрекъснато 24 -часова инфузия.подкожна инфузия. Filgrastim трябва да се разрежда в 20 ml инфузионен разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%) (вж. Точка 6.6 за инструкции за разреждане).
Първата доза филграстим не трябва да се прилага по-рано от 24 часа след цитотоксична химиотерапия и в рамките на 24 часа след инфузия на костен мозък.
Веднага след като долната граница (надир) на броя на неутрофилите бъде превишена, дневната доза филграстим трябва да се титрира, както следва, в зависимост от неутрофилния отговор:
Брой на неутрофилите
Корекция на дозата на филграстим
> 1,0 х 109/л за 3 последователни дни
Намалете до 0,5 MIU (5 µg)/kg/ден
След това, ако абсолютният брой на неутрофилите остане> 1,0 x 109/l за 3 последователни дни
Прекратете лечението с филграстим
Ако абсолютният брой на неутрофилите спадне до 5,0 х 109/l по време на лечението. При пациенти, които не са получавали обширна химиотерапия, обикновено е достатъчна една левкафереза. В други случаи се препоръчват допълнителни левкаферези.
Да се мобилизира растежът на PBPC при здрави донори преди трансплантация на алогенни периферни кръвни прогениторни клетки
За да се мобилизират PBPC при здрави донори, филграстим трябва да се прилага подкожно в доза 1,0 MIU (10 μg)/kg/ден в продължение на 4 до 5 последователни дни. Левкаферезата трябва да започне на 5-ия ден и, ако е необходимо, да продължи до 6-ия ден, за да се получат 4 х 106 CD34 + клетки/kg телесно тегло на реципиента.
При пациенти с тежка хронична неутропения (SCN)
Препоръчителната начална доза е 1,2 MIU (12) g/kg/ден подкожно в единична доза или в разделени дози.
Идиопатична или циклична неутропения
Препоръчителната начална доза е 0,5 MIU (5) g)/kg/ден подкожно в единична доза или в разделени дози.
Filgrastim трябва да се прилага ежедневно чрез подкожно инжектиране, докато броят на неутрофилите достигне и се поддържа над 1,5 х 109/l. Когато се получи отговор, се определя минималната ефективна доза за поддържане на това ниво. Дългосрочно ежедневно дозиране е необходимо, за да се поддържа адекватен брой неутрофили. След една до две седмици лечение, началната доза може да бъде удвоена или наполовина в зависимост от отговора на пациента. Впоследствие дозата може да бъде индивидуално коригирана на всеки 1 до 2 седмици, за да се поддържа средният брой на неутрофилите между 1,5 х 109/l и 10 х 109/л. При пациенти с персистиращи тежки инфекции може да се обмисли по-бърз режим на повишаване на дозата. В клинични проучвания 97% от пациентите, които са отговорили с пълен отговор при дози ≤ 2,4 MIU (24) g)/kg/ден. Не е установена дългосрочната безопасност на филграстим в дози над 2,4 MIU (24) g)/kg/ден при пациенти с SCN.
Пациенти с ХИВ инфекция
За обръщане на неутропенията
Препоръчителната начална доза на филграстим е 0,1 MIU (1) g)/kg/ден, прилагана ежедневно чрез подкожно инжектиране с титруване до максимална доза от 0,4 MIU (4) g)/kg/ден, докато се достигне нормален брой неутрофили и докато се поддържа на тази стойност (ANC> 2,0 x 109/l). В клинични проучвания> 90% от пациентите са отговорили на тези дози и обръщане на неутропенията е настъпило средно след 2 дни.
При малък брой пациенти (70 х 109/l, филграстим трябва да се прекрати или да се намали дозата.
Рискове, свързани с повишени дози химиотерапия
Трябва да се подхожда с повишено внимание при лечение на пациенти с химиотерапия с високи дози, тъй като не са демонстрирани по-благоприятни туморни перспективи и засиленото химиотерапевтично дозиране може да доведе до повишена токсичност, включително сърдечни, белодробни, неврологични и дерматологични ефекти (вж. Кратка характеристика на продукта на специфични химиотерапевтици използвани).
Лечението само с филграстим не изключва тромбоцитопения и анемия поради миелосупресивна химиотерапия. Пациентът може да е изложен на по-висок риск от развитие на тромбоцитопения и анемия поради възможно лечение с по-високи дози химиотерапия (напр. Пълни дози според предписания режим). Препоръчва се редовно проследяване на броя на тромбоцитите и хематокрита. Трябва да се внимава особено, когато се прилага един или комбинация от химиотерапевтици, за които е известно, че причиняват тежка тромбоцитопения.
Доказано е, че употребата на мобилизирани с филграстим PBPC намалява степента и продължителността на тромбоцитопенията след миелосупресивна или миелоаблативна химиотерапия.
Други специални предупреждения
Ефектите на филграстим при пациенти със значително намалени миелоидни предшественици не са проучени. Филграстим действа главно върху предшествениците на неутрофили, като по този начин експлоатира неговия ефект, повишаващ неутрофилите. Следователно, при пациенти с намален брой на прекурсорите на неутрофили, отговорът може да бъде отслабен (напр. Тези, които получават обширна лъчетерапия или химиотерапия или които имат инфилтрация на костен мозък от тумори).
Съобщава се за заболяване присадка срещу гостоприемник (GvHD) и смърт при пациенти, получаващи G-CSF след алогенна трансплантация на костен мозък (вж. Точка 5.1).
Повишената хемопоетична активност на костния мозък в отговор на терапия с растежен фактор е свързана с преходни положителни находки след образна диагностика на костите. Това трябва да се вземе предвид при оценка на резултатите от костните образи.
Специални предупреждения за пациенти, подложени на мобилизация на предшественици на периферна кръв
Няма проспективни рандомизирани сравнения на двата препоръчани мобилизационни метода (филграстим самостоятелно или в комбинация с миелосупресивна химиотерапия) в рамките на една и съща популация пациенти. Степента на разлики между отделните пациенти и лабораторните тестове на CD34 + клетки означава, че директните сравнения между различните изследвания са трудни. Поради това е трудно да се препоръча оптималният метод. Изборът на мобилизационен метод трябва да се разглежда в светлината на общите цели на лечението на отделния пациент.
Предварително лечение с цитотоксични агенти
Пациентите, получили преди това много обширна миелосупресивна терапия, може да не постигнат достатъчна PBPC мобилизация, за да получат препоръчителния минимум (2,0 х 106 CD34 + клетки/kg) или да ускорят възстановяването на тромбоцитите до същото ниво.
Някои цитотоксични агенти показват особена токсичност за снабдяването с хепатопоетични предшественици и поради това могат да повлияят неблагоприятно на мобилизацията на предшествениците. Ако вещества като мелфалан, кармустин (BCNU) и карбоплатин се прилагат дълго време преди опитите за мобилизация на предшественици, те могат да ограничат събирането на предшественици. Обаче едновременното приложение на мелфалан, карбоплатин или BCNU с филграстим се оказа ефективно при мобилизиране на предшественици. Ако се очаква трансплантация на предшественици на периферна кръв, се препоръчва мобилизирането на стволови клетки да бъде планирано на ранен етап от лечението на пациента. Особено внимание трябва да се обърне на броя на предшествениците, мобилизирани при такива пациенти преди химиотерапия с високи дози. Ако реколтите са неадекватни по отношение на горните критерии, трябва да се обмислят алтернативни лечения, които не изискват подкрепа от родоначалника.
Оценка на реколтата от репродуктивни клетки
Особено внимание трябва да се обърне на метода за количествено определяне, когато се оценява броят на прогениторните клетки, събрани от пациенти, лекувани с филграстим. Резултатите от проточен цитометричен анализ на броя на CD34 + клетките варират в зависимост от точността на използваната методология и поради това препоръките относно броя, получени от проучвания в други лаборатории, трябва да се тълкуват с повишено внимание.
Статистическите анализи на връзката между броя на реинфузирани CD34 + клетки и скоростта на възстановяване на тромбоцитите след химиотерапия с високи дози предполагат сложна, но продължителна връзка.
Препоръката за минимална реколта от 2,0 х 106 CD34 + клетки/kg се основава на публикуван опит, който е довел до адекватно хематологично възстановяване. Колекциите над тази стойност корелират с по-бързо възстановяване, колекциите под тази стойност са свързани с по-бавно възстановяване.
Специални предупреждения за здрави донори, подложени на мобилизация на предшественици на периферна кръв
Мобилизирането на PBPC не е пряка клинична полза за здрави донори и се разглежда само при алогенна трансплантация на стволови клетки.
Мобилизирането на PBPC се разглежда само при донори, които отговарят на нормалните клинични и лабораторни критерии за годност за даряване на стволови клетки. Особено внимание трябва да се обърне на хематологичните стойности и инфекциозните заболявания.
Безопасността и ефикасността на филграстим не са установени при здрави донори от 60 години.
Преходна тромбоциропения (брой на тромбоцитите 70 х 109/l.
Донорите, получаващи G-SCF за PBPC мобилизация, трябва да бъдат наблюдавани, докато хематологичните параметри не се нормализират.
Преходни цитогенетични модификации са наблюдавани при нормални донори след приложение на G-CSF.
Значението на тези промени по отношение на развитието на хематологично злокачествено заболяване е неизвестно. Продължава наблюдението на дългосрочната безопасност на донорите. Не може да се изключи повишен риск от злокачествени миелоидни клонинги.
Препоръчва се центърът за афереза систематично да докладва и наблюдава донорите на стволови клетки в продължение на поне 10 години, за да осигури дългосрочен мониторинг на безопасността.
След прилагане на фактори, стимулиращи колонията на гранулоцитите (G-CSF), при здрави донори и пациенти се наблюдават чести, но като цяло асимптоматични случаи на спленомегалия и много редки случаи на руптура на далака. Някои случаи на руптура на далака са фатални. Следователно размерът на далака трябва да се следи внимателно (например чрез клиничен преглед, ултразвук). Диагнозата руптура на далака трябва да се има предвид при донори и/или пациенти, които съобщават за болка в горната лява коремна област или в горната част на ръката.
Белодробни нежелани реакции (хемоптиза, белодробен кръвоизлив, белодробни инфилтрати, диспнея и хипоксия) са докладвани много рядко при здрави донори. В случай на подозрения или потвърдени белодробни нежелани реакции трябва да се обмисли спиране на филграстим и да се осигури подходяща медицинска помощ.
Специални предупреждения за получатели на алогенни PBPC, мобилизирани от филграстим
Последните данни показват, че имунологичните взаимодействия между алогенни присадки на хемопоетични стволови клетки от периферна кръв и реципиента могат да бъдат свързани с повишен риск от остра и хронична GvHD в сравнение с трансплантация на костен мозък.
Специални предупреждения за пациенти с SCN
Стойности на кръвната картина
Броят на тромбоцитите трябва да се следи внимателно, особено през първите седмици от лечението с филграстим. При пациенти, които са развили тромбоцитопения, трябва да се има предвид периодично спиране или намаляване на дозата на филграстим, т.е. j. трайно намаляване на броя на тромбоцитите 50 x 109/l) се наблюдава при 41% от донорите и преходна тромбоцитопения (брой на тромбоцитите