КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
Това лекарство подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързо да се получи нова информация за безопасност. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция. Вижте точка 4.8 за информация как да съобщавате за нежелани реакции.
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Invokana 100 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа канаглифлозин хемихидрат, еквивалентен на 100 mg канаглифлозин. Помощни вещества с известен ефект:
Всяка таблетка съдържа 39,2 mg лактоза.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка).
Таблетката е жълта, с форма на капсула, с дължина приблизително 11 mm, с незабавно освобождаване и покрита с „CFZ“ от едната страна и „100“ от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Invocana е показан при възрастни на 18 и повече години със захарен диабет тип 2 за подобряване на гликемичния контрол като:
Ако диетата и физическите упражнения сами по себе си не осигуряват адекватен гликемичен контрол при пациенти, за които метформин не е подходящ поради непоносимост или противопоказания.
Допълнителна терапия с други антидиабетни средства, включително инсулин, ако те заедно с диета и упражнения не осигуряват адекватен гликемичен контрол (вж. Точки 4.4, 4.5 и 5.1 за наличните данни за различни допълнителни терапии).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Препоръчителната начална доза канаглифлозин е 100 mg веднъж дневно. При пациенти, които понасят 100 mg канаглифлозин веднъж дневно и които имат eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 или CrCl ≥ 60 ml/min и изискват по-строг гликемичен контрол, дозата може да се увеличи до 300 mg перорално веднъж дневно (вж. По-долу). и раздел 4.4).
Дозата трябва да се повишава внимателно при пациенти на възраст ≥ 75 години, при пациенти с известно сърдечно-съдово заболяване или при други пациенти, за които първоначалната диуреза, предизвикана от канаглифлозин, представлява риск (вж. Точка 4.4). При пациенти с явно изчерпване на обема се препоръчва коригиране на това състояние преди започване на лечение с канаглифлозин (вж. Точка 4.4).
Когато канаглифлозин се използва като допълнителна терапия с инсулин или инсулинов секретагог (напр. Сулфонилурея), трябва да се има предвид по-ниска доза инсулин или инсулинов секретагог, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. Точки 4.5 и 4.8).
Пациенти в напреднала възраст (≥ 65 години)
Трябва да се имат предвид бъбречната функция и рискът от изчерпване на обема (вж. Точка 4.4).
Пациенти с бъбречно увреждане
При пациенти с eGFR (60 ml/min/1,73 m2 до 30%), които впоследствие се подобряват и рядко налагат прекратяване на приема на канаглифлозин (вж. Точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за признаци на изчерпване на обема. Канаглифлозин не се препоръчва за употреба при пациенти, приемащи бримкови диуретици (вж. Точка 4.5) или с изчерпване на обема, напр. поради остро заболяване (като стомашно-чревно заболяване).
При пациенти, приемащи канаглифлозин, се препоръчва внимателно проследяване на състоянието на обема (например физически преглед, измерване на кръвното налягане, лабораторни тестове, включително тест за бъбречна функция) и серумни електролити за свързани състояния, които могат да доведат до изчерпване на обема (напр. Стомашно-чревни заболявания). Временно преустановяване на лечението с канаглифлозин може да се обмисли при пациенти, които развият изчерпване на обема по време на лечението с канаглифлозин, докато състоянието отшуми. Ако лечението се прекрати, трябва да се обмисли по-често проследяване на глюкозата.
Наблюдавано е повишаване на хематокрита при лечение с канаглифлозин (вж. Точка 4.8); поради това трябва да се внимава при пациенти, които вече имат повишен хематокрит.
Пациенти в напреднала възраст (≥ 65 години)
Пациентите в напреднала възраст може да са изложени на повишен риск от изчерпване на обема, да се лекуват по-често с диуретици и да имат бъбречно увреждане. Съобщава се за по-висока честота на свързани с изчерпване на обема нежелани реакции (напр. Постурално замаяност, ортостатична хипотония, хипотония) при пациенти на възраст ≥ 75 години. Освен това при тези пациенти се съобщава за по-голямо намаляване на eGFR (вж. Точки 4.2 и 4.8).
Генитални гъбични инфекции
В клинични изпитвания се съобщава в съответствие с механизма на инхибиране на натриев и глюкозен котранспортер 2 (SGLT2) с повишена екскреция на глюкоза в урината, вулвовагинална кандидоза и баланитит или баланопостит при мъже (вж. Точка 4.8). Пациентите с анамнеза за генитални гъбични инфекции са по-склонни да развият инфекцията. Баланит или баланопостит се срещат главно при необрязани пациенти. Рядко се съобщава за фимоза и понякога се извършва обрязване. Повечето генитални гъбични инфекции са лекувани с локални противогъбични средства, предписани от лекар или като самолечение по време на продължаващото лечение с Invokana.
Опит с III. NYHA (Нюйоркска сърдечна асоциация) са ограничени и няма опит с IV в клинични изпитвания с канаглифлозин. NYHA клас.
Лабораторна оценка на урината
Поради своя механизъм на действие, тестът за глюкоза в урината ще бъде положителен при пациенти, приемащи канаглифлозин.
Таблетките съдържат лактоза. Не трябва да се използва при пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, лактазен дефицит на Lapp или глюкозо-галактозна малабсорбция.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Канагналифлозин може да увеличи ефекта на диуретиците и може да увеличи риска от дехидратация и хипотония (вж. Точка 4.4).
Инсулин и инсулинови секретагоги
Инсулин и инсулинови секретагоги, напр. сулфонилурейните производни могат да причинят хипогликемия. Следователно може да се наложи по-ниска доза инсулин или инсулинов секретагог, за да се намали рискът от хипогликемия, когато се използва в комбинация с канаглифлозин (вж. Точки 4.2 и 4.8).
Ефекти на други лекарства върху канаглифлозин
Каннаглифлозин се метаболизира главно чрез конюгация на глюкуронид, медиирана от UDP глюкуронозилтрансфераза 1A9 (UGT1A9) и 2B4 (UGT2B4). Канаглифлозин се транспортира от P-гликопротеин (P-gp) и протеин, отговорен за резистентността към рак на гърдата (BCRP) (протеин за резистентност към рак на гърдата).
Ензимните индуктори (като жълт кантарион [Hypericum perforatum], рифампицин, барбитурати, фенитоин, карбамазепин, ритонавир, ефавиренц) могат да причинят намаляване на експозицията на канаглифлозин. След едновременно приложение на канаглифлозин с рифампицин (индуктор на няколко активни транспортера и лекарство на метаболизиращи ензими), се наблюдава 51% намаляване на системната експозиция на канаглифлозин (AUC) и 28% намаляване на пиковите концентрации (Cmax). Това намаляване на експозицията на канаглифлозин може да намали ефикасността.
Ако комбинираният индуктор на тези UGT ензими и транспортни протеини трябва да се прилага едновременно с канаглифлозин, гликемичният контрол трябва да се наблюдава, за да се оцени отговорът на канаглифлозин. Ако индукторът на тези UGT ензими трябва да се прилага едновременно с канаглифлозин, може да се обмисли увеличаване на дозата до 300 mg веднъж дневно, ако пациентите понастоящем понасят 100 mg веднъж дневно, имат eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 или CrCl ≥ 60 ml/мин и изискват допълнителен гликемичен контрол. При пациенти с eGFR (45 ml/min/1,73 m2 до 30%) по всяко време на лечението е било 9,3% с канаглифлозин 100 mg, 12,2% с канаглифлозин 300 mg и 4,9 с плацебо. В края на проучването 3,0% от пациентите, лекувани с канаглифлозин 100 mg, 4,0% с канаглифлозин 300 mg и 3,3% от пациентите, получаващи плацебо, са имали такива намаления (вж. Точка 4.4).
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция чрез националната система за докладване, установена в приложение V.
4.9 Предозиране
Еднократни дози канаглифлозин до 1600 mg, прилагани на здрави доброволци и канаглифлозин 300 mg, прилагани два пъти дневно в продължение на 12 седмици на пациенти с диабет тип 2, обикновено се понасят добре.
В случай на предозиране трябва да се прилагат обичайните поддържащи мерки, напр. отстранете неасорбирания лекарствен продукт от стомашно-чревния тракт, установете клинично наблюдение и, ако е необходимо, въведете клинични мерки. Канагналифлозин е отстранен пренебрежимо по време на 4 часа хемодиализа. Не се очаква канаглифлозин да се диализира чрез перитонеална диализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антидиабетици, други антидиабетици, различни от инсулини. ATC код: A10BX11.
Транспортерът SGLT2, секретиран в проксималните бъбречни тубули, е отговорен за по-голямата част от реабсорбцията на филтрирана глюкоза от тубулите. Повишена реабсорбция на бъбречна глюкоза е показана при пациенти с диабет, което може да допринесе за постоянно повишени нива на глюкоза в кръвта. Каннаглифлозин е перорално активен инхибитор на SGLT2. Чрез инхибиране на SGLT2, канаглифлозин намалява реабсорбцията на филтрирана глюкоза и понижава бъбречния праг на глюкозата (рентгенови лъчи), като по този начин увеличава екскрецията на глюкоза в урината (UGE) и намалява повишените нива на глюкоза в плазмата при пациенти с диабет тип 2. Увеличаването на гликозурията чрез инхибиране на SGLT2 също води до осмотична диуреза с диуретичен ефект, водещ до намаляване на систолното кръвно налягане; увеличаването на гликозурията води до загуба на калории и по този начин до намаляване на телесното тегло, което е доказано в проучвания при пациенти с диабет тип 2.
Ефектът на канаглифлозин върху увеличаването на гликозурията чрез директно понижаване на плазмената глюкоза не зависи от инсулина. В клинични проучвания с канаглифлозин се наблюдава подобрение в оценката на хомеостатичния модел за бета-клетъчна функция (HOMA бета-клетка) и подобряване на секрецията на инсулин от бета-клетки след смесено хранене.
Във фаза 3 проучвания приложението на канаглифлозин 300 mg преди хранене води до по-голямо намаляване на постпрандиалната глюкоза, отколкото се наблюдава при дозата от 100 mg. Този ефект на доза от 300 mg канаглифлозин може да се дължи отчасти на локално инхибиране на чревния SGLT1 (важен чревен транспортер на глюкоза), свързан с преходно високи концентрации на канаглифлозин в червата преди абсорбцията на лекарството (канаглифлозин е инхибитор на SGLT1 транспортер с ниска сила) ). Проучванията не са показали малабсорбция на канабис поради канаглифлозин.
След единични и многократни дози канаглифлозин при пациенти с диабет тип 2 се наблюдава дозозависимо намаляване на бъбречния праг за глюкоза и повишаване на гликозурията. От изходен бъбречен праг за глюкоза от приблизително 13 mmol/l, при 300 mg дневно при пациенти с диабет тип 2, се наблюдава максимално потискане на среден 24-часов бъбречен праг за глюкоза от около 4 до 5 mmol/l във фаза 1 проучвания, предполагащи нисък риск от свързана с лечението хипогликемия. Във фаза 1 проучвания при пациенти с диабет тип 2, лекувани или със 100 mg, или с 300 mg канаглифлозин в диапазона от 77 до 119 g/ден, понижаването на бъбречния праг на глюкоза води до увеличаване на гликозурията; наблюдаваната гликозурия означава загуба от 308 до 476 kcal/ден. Намаляването на бъбречния праг за глюкоза и увеличаването на гликозурията са били непрекъснати при пациенти с диабет тип 2 за период на дозиране от 26 седмици. Наблюдавани са леки увеличения (обикновено 10% до ≤ 12%
Подпроучване при пациенти с изходен HbA1c > 10% до ≤ 12% от монотерапията с канаглифлозин води до намаляване на HbA1c (нелекувано плацебо) от изходното ниво от -2,13% за канаглифлозин 100 mg и -2,56% за канаглифлозин 300 mg.
Европейската агенция по лекарствата отложи задължението за представяне на резултатите от проучванията с канаглифлозин в една или повече подгрупи от педиатричната популация при диабет тип 2 (вж. Точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).
5.2 Фармакокинетични свойства
Фармакокинетиката на канаглифлозин при здрави доброволци и пациенти с диабет тип 2 по същество е еднаква. След еднократна доза от 100 mg и 300 mg при здрави доброволци, канаглифлозин се абсорбира бързо, с пикови плазмени концентрации (среден Tmax) 1 до 2 часа след приема. Cmax и AUC на плазмата на канаглифлозин се увеличават пропорционално на дозата от 50 mg на 300 mg. Привидният терминален полуживот (t1/2) (изразен като средно ± стандартно отклонение) е 10,6 ± 2,13 часа за дозата от 100 mg и 13,1 ± 3,28 часа за дозата от 300 mg. Стационарно състояние се достига след 4 до 5 дни приложение на 100 mg и 300 mg канаглифлозин веднъж дневно. Каннаглифлозин не показва зависима от времето фармакокинетика и се натрупва в плазмата до 36% след многократно приложение на дози от 100 mg и 300 mg.
Средната абсолютна бионаличност след приложение на перорален канаглифлозин е приблизително 65%. Едновременното приложение на храна с високо съдържание на мазнини с канаглифлозин не е оказало ефект върху фармакокинетиката на канаглифлозин; следователно Invokana може да се приема със или без храна. Въпреки това, поради потенциалното намаляване на постпрандиалните аномалии на глюкозата в следствие на забавена абсорбция на глюкоза в червата, се препоръчва Invokana да се приема преди първото хранене за деня (вж. Точки 4.2 и 5.1).
Средният обем на разпределение на канаглифлозин в стационарно състояние след единична интравенозна инфузия при здрави доброволци е 119 литра, което показва широко разпределение в тъканите. Канаглифлозин се свързва силно с плазмените протеини (99%), главно с албумин. Свързването с протеини е независимо от плазмените концентрации на канаглифлозин. Свързването с протеини не се променя значително при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане.
Основният метаболитен път на канаглифлозин е О-глюкуронирането; канаглифлозин се глюкуронира главно от UGT1A9 и UGT2B4 до два неактивни O-глюкуронидни метаболита. CYP3A4-медиираният метаболизъм на канаглифлозин (окислител) е минимален при хората (приблизително 7%).
При in vitro проучвания, при по-високи от терапевтичните концентрации, канаглифлозин не инхибира цитохром P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 или индуцира CYP1A2, CYP21 Не се наблюдава клинично значим ефект върху CYP3A4 in vivo (вж. Точка 4.5).
След еднократна перорална доза [14C] канаглифлозин при здрави доброволци, 41,5%, 7,0% и 3,2% от приложената радиоактивна доза се появяват във фекалиите като канаглифлозин, хидроксилиран метаболит, съответно. O-глюкурониден метаболит. Ентерохепаталната циркулация на канаглифлозин е незначителна.
Приблизително 33% от приложената радиоактивна доза се екскретира с урината, главно като O-глюкуронидни метаболити (30,5%). По-малко от 1% от дозата се екскретира с урината като непроменен канаглифлозин. Бъбречният клирънс на канаглифлозин 100 mg и 300 mg дози варира от 1,30 ml/min до 1,55 ml/min.
Каннаглифлозин е вещество с нисък клирънс със среден системен клирънс след интравенозно приложение на здрав доброволец от 192 ml/min.
Специални групи пациенти
Пациенти с бъбречно увреждане
Отворено, еднодозово проучване оценява фармакокинетиката на доза от 200 mg канаглифлозин при пациенти с различна степен на чернодробно увреждане (класифицирано с CrCl въз основа на уравнението на Cockroft and Gault) в сравнение със здрави индивиди. Проучването включва 8 пациенти с нормална бъбречна функция (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 пациенти с леко бъбречно увреждане (CrCl 50 ml/min до 30 mg/kg/ден) (експозиция ≥ 5,9 пъти човешката експозиция на канаглифлозин при максимум Токсичността при майките е ограничена до намалено наддаване на телесно тегло (MRHD).
Изследване, при което канаглифлозин се прилага на млади плъхове от 1-ви до 90-ия ден след раждането, не показва повишена чувствителност в сравнение с ефектите, наблюдавани при възрастни плъхове. Въпреки това, дилатация на бъбречното легенче с най-високо ниво без наблюдавани ефекти (NOEL) се наблюдава при 2,4-кратна и 0,6-кратна клинична експозиция при дози от 100 mg и 300 mg и не е напълно обратима за приблизително 1 месец възстановяване. Постоянните бъбречни находки при млади плъхове най-вероятно се дължат на намалена способност на развиващия се бъбречен плъх да се справя с увеличения обем на урината, предизвикан от канаглифлозин, тъй като функционалното бъбречно съзряване продължава при плъхове на възраст до 6 седмици.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Безводна лактоза Микрокристална целулоза Хипролоза