таблетки

Одобрен текст на разрешението за употреба, регистрационен номер: 2015/06862-REG

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Езолета 10 mg таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 10 mg езетимиб.

За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетките са бели до почти бели, с форма на капсула със скосени ръбове. Размер на таблетката: 8 х 4 мм.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Ezoleta, прилаган едновременно с инхибитор на HMG-CoA редуктаза (статини), е показан като допълнителна терапия към диетата при пациенти с първична (хетерозиготна фамилна и нефамилна) хиперхолестеролемия, които не са адекватно контролирани само със статини.

Ezoleta е показан като монотерапия като допълнителна терапия към диетата при пациенти с първична (хетерозиготна фамилна и несемейна) хиперхолестеролемия, при които статините се считат за неподходящи или не се понасят.

Профилактика на сърдечно-съдови събития

Ezoleta е показан за намаляване на риска от сърдечно-съдови инциденти (вж. Точка 5.1) при пациенти с анамнеза за коронарна болест на сърцето (ИБС) и остър коронарен синдром (ACS), когато се добавя към съществуваща терапия със статини или се започва едновременно със статин.

Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HoFH)

Езолета, прилаган едновременно със статин, е показан като допълнителна терапия към диетата при пациенти с HoFH. Пациентите могат също да получат поддържащо лечение (напр. LDL афереза).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Пациентът трябва да поддържа адекватна понижаваща липидите диета и трябва да продължи с тази диета по време на лечението с Ezoleta.

Препоръчителната доза Ezoleta е 10 mg веднъж дневно. Ezoleta може да се приема по всяко време на деня, със или без храна.

Когато Ezoleta се добавя към статин, или посочената обичайна начална доза на въпросния статин трябва да продължи, или да се продължи по-високата вече определена доза. В този случай трябва да се прочетат инструкциите за дозиране на съответния статин.

Употреба при пациенти с анамнеза за коронарна болест на сърцето и ОКС

За по-нататъшно намаляване на сърдечно-съдовите събития при пациенти с коронарна болест на сърцето и анамнеза за ОКС, езетимиб 10 mg трябва да се прилага едновременно със статин със потвърдена сърдечно-съдова полза.

Едновременно приложение със секвестранти на жлъчните киселини

Ezoleta трябва да се прилага поне 2 часа преди или не по-малко от 4 часа след приложение на секвестрант на жлъчна киселина.

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в напреднала възраст (вж. Точка 5.2).

Лечението трябва да започне под наблюдението на специалист.

Деца и юноши ≥ 6 години: Безопасността и ефикасността на езетимиб при деца на възраст от 6 до 17 години не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2, но не позволяват никакви препоръки относно дозировката.

Когато Ezoleta се прилага със статин, трябва да се вземат предвид инструкциите за дозиране на статини при деца.

Деца 3 x ULN) за езетимиб/симвастатин 2,5% и за симвастатин 2,3% (вж. Точка 4.8).

В контролирано клинично проучване, при което повече от 9 000 пациенти с хронично бъбречно заболяване са рандомизирани да получават езетимиб 10 mg в комбинация със симвастатин 20 mg дневно (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средно проследяване 4, 9 години ), честотата на последователните повишения на трансаминазите (> 3 x ULN) е 0,7% при езетимиб в комбинация със симвастатин и 0,6% при плацебо (вж. точка 4.8).

В постмаркетинговия опит с езетимиб са съобщени случаи на миопатия и рабдомиолиза. Повечето пациенти, които са развили рабдомиолиза, са приемали статин едновременно с езетимиб. Съобщава се обаче за рабдомиолиза много рядко при монотерапия с езетимиб и много рядко при добавяне на езетимиб към други лекарства, за които е известно, че са свързани с повишен риск от рабдомиолиза. Ако се подозира миопатия поради мускулни симптоми или ако тя се потвърждава от ниво на креатин киназа (CK), по-голямо от 10 пъти над горната граница на нормата, приложението на Ezoleta, всеки статин и някое от тези съпътстващи лекарства трябва да се преустанови незабавно. Всички пациенти, започващи лечение с Ezoleta, трябва да бъдат уведомени за риска от миопатия и незабавно да съобщават за необясними мускулни болки, чувствителност или слабост (вж. Точка 4.8).

В проучването IMPROVE-IT анамнеза за 18 144 пациенти с коронарна болест на сърцето и ОКС са рандомизирани да получават езетимиб/симвастатин 10/40 mg дневно (n = 9 067) или симвастатин 40 mg дневно (n = 9 077). При средно проследяване от 6,0 години честотата на миопатия с езетимиб/симвастатин е 0,2%, а със симвастатин 0,1%, като миопатията се определя като необяснима мускулна слабост или болка със серумен CK ≥ 10-кратен ULN или две последователни наблюдения. нива ≥ 5 и 12 седмици не са проучени в тази възрастова група (вж. точки 4.2, 4.8, 5.1 и 5.2).

Езетимиб не е проучван при пациенти на възраст под 6 години (вж. Точки 4.2 и 4.8).

Ефикасността и безопасността на езетимиб, прилаган едновременно със симвастатин при пациенти на възраст от 10 до 17 години с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, са оценени в контролирано клинично изпитване при юноши (етап на Танер II или по-висока) и при момичета поне една година след менархе.

В това ограничено контролирано проучване обикновено не се забелязва ефект върху растежа или половото съзряване при юноши или момичета, нито ефект върху продължителността на менструалния цикъл при момичетата. Въпреки това, ефектите на езетимиб върху растежа и половото съзряване за период на лечение> 33 седмици не са проучени (вж. Точки 4.2 и 4.8).

Безопасността и ефикасността на езетимиб, прилаган едновременно със симвастатин в дози над 40 mg дневно, не са проучени при педиатрични пациенти на възраст от 10 до 17 години.

Безопасността и ефикасността на езетимиб, прилаган едновременно със симвастатин при педиатрични пациенти 3 x ULN, последователно) на серумни трансаминази, коригирани за експозиция на лечение, са 4,5% (1,9; 8,8) за монотерапия с фенофибрат и 2,7% (1, 2, 5,4) за езетимиб, прилаган едновременно с фенофибрат. Съответните честоти на холецистектомия са 0,6% (0,0; 3,1) за монотерапия с фенофибрат и 1,7% (0,6; 4,0) за езетимиб, прилаган едновременно с фенофибрат (вж. Точки 4.4 и 4.5).

Педиатрични пациенти (на възраст от 6 до 17 години)

В проучване на педиатрични пациенти (на възраст 6 до 10 години) с хетерозиготна фамилна или несемейна хиперхолестеролемия (n = 138), повишения на ALT и/или AST (≥ 3 x ULN, последователни) са наблюдавани при 1,1% от пациентите ( 1 пациент), лекуван с езетимиб в сравнение с 0% в плацебо групата. Не се наблюдава увеличение на CK (≥ 10 x ULN). Не са докладвани случаи на миопатия.

В отделно проучване, включващо юноши пациенти (на възраст от 10 до 17 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (n = 248), се наблюдава повишаване на ALT и/или AST (≥ 3 x ULN, последователно) при 3% от пациентите (4 пациенти ) в езетимиб/симвастатин в сравнение с 2% (2 пациенти) в групата на монотерапия със симвастатин; за повишаване на CK (≥ 10 пъти ГГН) стойностите са били 2% в групата на езетимиб/симвастатин (2 пациенти) и 0% в групата на монотерапия със симвастатин. Не са докладвани случаи на миопатия.

Тези проучвания не са подходящи за сравняване на редки нежелани лекарствени реакции.

Пациенти с анамнеза за коронарна болест на сърцето и ОКС

В проучването IMPROVE-IT (вж. Точка 5.1), включващо 18 144 пациенти, лекувани с езетимиб/симвастатин 10/40 mg (n = 9 067, от които 6% са титрирани до езетимиб/симвастатин 10/80 mg) или симвастатин 40 mg (n = 9 077, от които 27% са титрувани до симвастатин 80 mg), профилите на безопасност по време на средното проследяване са 6,0 години. Процентът на прекратяване поради нежелани събития е 10,6% при пациенти, лекувани с езетимиб/симвастатин и 10,1% при пациенти, лекувани със симвастатин. Честотата на миопатия е 0,2% при пациенти, лекувани с езетимиб/симвастатин и 0,1% при пациенти, лекувани със симвастатин, с миопатия, дефинирана като необяснима мускулна слабост или болка със серумен CK ≥ 10-кратен ULN или две последователни наблюдения на CK ≥ 5 и 3 x ULN) се наблюдава при 0,7% от пациентите, лекувани с езетимиб в комбинация със симвастатин, в сравнение с 0,6% от пациентите, получаващи плацебо. (Вижте точка 4.4). Не е имало статистически значимо увеличение на честотата на предварително уточнени нежелани събития в това проучване, включително рак (9,4% с езетимиб в комбинация със симвастатин, 9,5% с плацебо), хепатит, холецистектомия или усложнения в жлъчния камък или панкреатит.

В контролирани клинични изпитвания за монотерапия честотата на клинично значимо повишаване на серумните трансаминази (ALT и/или AST ≥3 x ULN, последователни) е сходна между езетимиб (0,5%) и плацебо (0,3%). В проучванията за едновременно приложение честотата е била 1,3% при пациенти, лекувани с езетимиб в комбинация със статин и 0,4% при пациенти, лекувани само със статин. Тези повишения обикновено са асимптоматични, не са свързани с холестаза и се връщат към изходното ниво след прекратяване или продължаване на лечението (вж. Точка 4.4).

В клинични проучвания CK> 10 x ULN се съобщава при 4 от 1 674 (0,2%) пациенти, получаващи самостоятелно езетимиб, в сравнение с 1 от 786 (0,1%) пациенти, получаващи плацебо, и при 1 от 917 (0%) пациенти. 1%) от пациенти, получаващи едновременно езетимиб и статин, в сравнение с 4 от 929 (0,4%) пациенти, получаващи само статин. Прекомерна миопатия или рабдомиолиза не се наблюдава при езетимиб в сравнение със съответното контролно рамо (само плацебо или статини) (вж. Точка 4.4).

Докладване на предполагаеми нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция чрез националната система за докладване, установена в приложение V.

4.9 Предозиране

В клинични проучвания приложението на езетимиб 50 mg/ден на 15 здрави индивида до 14 дни или 40 mg/ден на 18 пациенти с първична хиперхолестеролемия до 56 дни обикновено се понася добре. Не се наблюдава токсичност при животни след еднократни перорални дози от 5000 mg/kg езетимиб при плъхове и мишки и 3000 mg/kg при кучета.

Съобщени са няколко случая на предозиране на езетимиб; повечето не са свързани със странични ефекти. Съобщените нежелани реакции не са сериозни. В случай на предозиране трябва да се използват симптоматични и поддържащи мерки.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: хиполипидемия, други липидни модификатори, ATC код: C10AX09

Езетимиб принадлежи към нов клас лекарства за понижаване на липидите, които селективно инхибират чревната абсорбция на холестерол и свързаните с него растителни стероли. Езетимиб е перорално активен и има механизъм на действие, който се различава от другите класове лекарства за понижаване на холестерола (например статини, секвестиращи жлъчни киселини [смоли], производни на фибриновата киселина и растителни станоли). Молекулярната цел на езетимиб е стерол транспортерът Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), който е отговорен за чревното усвояване на холестерол и фитостероли.

Езетимиб се локализира до четката на тънките черва и инхибира усвояването на холестерола, което води до намалено доставяне на чревния холестерол до черния дроб; статините намаляват синтеза на холестерол в черния дроб и заедно тези различни механизми осигуряват допълнително намаляване на холестерола. В двуседмично клинично проучване при 18 пациенти с хиперхолестеролемия езетимиб инхибира чревната абсорбция на холестерол с 54% в сравнение с плацебо.

Бяха проведени поредица от предклинични проучвания за определяне на селективността на езетимиб за инхибиране на абсорбцията на холестерол. Езетимиб инхибира абсорбцията на [14 С] -холестерол, без да влияе върху абсорбцията на триглицериди, мастни киселини, жлъчни киселини, прогестерон, етинил естрадиол или мастноразтворими витамини А и D.

Епидемиологичните проучвания показват, че сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност варират пряко пропорционално на нивата на общ C и LDL-C и обратно на нивата на HDL-C.

Прилагането на езетимиб със статин е ефективно за намаляване на риска от сърдечно-съдови събития при пациенти с анамнеза за коронарна болест на сърцето и събитие с ОКС.

Клинична ефикасност и безопасност

В контролирани клинични проучвания езетимиб самостоятелно и едновременно със статин значително намалява общия холестерол (общ C), липопротеините с ниска плътност (LDL-C) холестерола, аполипопротеина B (Apo B) и триглицеридите (TG) и се повишава високо -плътност липопротеин-холестерол С) при пациенти с хиперхолестеролемия.

В двойно-сляпо, плацебо-контролирано, 8-седмично проучване, 769 пациенти с хиперхолестеролемия, които вече са получавали монотерапия със статини и не са постигнали целеви LDL-C (2,6 до 4,1 mmol/l, съгласно Националната образователна програма за холестерол (NCEP) ) 100 до 160 mg/dl] в зависимост от изходното ниво), рандомизирани да получават или езетимиб 10 mg, или плацебо за продължаваща терапия със статини.

Сред пациентите, лекувани със статини, които нямат целево ниво на LDL-C при влизане в проучването (

82%), значително повече пациенти, рандомизирани на езетимиб, са постигнали целта LDL-C в края на проучването в сравнение с пациентите, рандомизирани на плацебо, съответно 72% и 19%. Съответните намаления на LDL-C са значително различни (25% за езетимиб и 4% за плацебо). В допълнение, езетимиб, добавен към продължаващото лечение със статини, значително намалява общия C, Apo B, TG и повишава HDL-C в сравнение с плацебо. Езетимиб или плацебо, добавени към лечение със статини, намаляват средния С-реактивен протеин съответно с 10% и 10%. 0% в сравнение с изходното ниво.

В две двойно-слепи, рандомизирани, плацебо-контролирани, 12-седмични проучвания при 1719 пациенти с първична хиперхолестеролемия, езетимиб 10 mg значително намалява общото C (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) в сравнение с плацебо.%) и TG (8%) и повишен HDL-C (3%). В допълнение, езетимиб няма ефект върху плазмените концентрации на мастноразтворими витамини А, D и Е, няма ефект върху протромбиновото време и, подобно на други липидопонижаващи агенти, не влияе върху производството на адренокортикален стероиден хормон.

В многоцентрово, двойно-сляпо, контролирано клинично изпитване (ENHANCE), 720 пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия са рандомизирани за езетимиб 10 mg в комбинация със симвастатин 80 mg (n = 357) или симвастатин 80 mg (n = 363) за 2 години . Основната цел на проучването е да изследва ефекта на комбинираната терапия с езетимиб/симвастатин върху дебелината на интима-медиума (IMT) на каротидната артерия в сравнение с монотерапията със симвастатин. Ефектът на този сурогатен маркер върху сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност все още е недоказан.

Първичната крайна точка, промяната в средната IMT на всичките шест сегмента на каротидната артерия, измерена чрез ултразвук в режим B, не се различава значително между двете лечебни групи (p = 0,29). По време на 2-годишната продължителност на проучването дебелината на интима-медиум се увеличава с 0,0111 mm с езетимиб 10 mg в комбинация със симвастатин 80 mg (изходно средно каротидно IMT 0,68 mm) и с 0,0058 mm само със симвастатин 80 mg (средно ниво каротидна IMT 0.69 mm).

Езетимиб 10 mg в комбинация със симвастатин 80 mg намалява LDL-C, общ C, Apo B и TG значително повече от симвастатин 80 mg. Процентното увеличение на HDL-C е сходно и за двете групи на лечение. Съобщени нежелани реакции за езетимиб 10 mg в комбинация със симвастатин 80 mg са в съответствие с известния му профил на безопасност.

В многоцентрово, двойно-сляпо, контролирано проучване, 138 пациенти (59 момчета и 79 момичета) на възраст от 6 до 10 години (средна възраст 8,3 години) с хетерозиготна фамилна или несемейна хиперхолестеролемия (HeFH) с изходни нива на LDL-C между 3,74 и 9,92 mmol/l, рандомизирани на езетимиб 10 mg или плацебо за 12 седмици.

На 12-та седмица езетимиб значително намалява общия C (-21% спрямо 0%), LDL-C (-28% спрямо -1%), Апо В (-22% срещу -1%) и не- плацебо. -HDL-C (-26% срещу 0%). Резултатите в двете лечебни групи са сходни за TG и HDL-C (-6% спрямо + 8% и + 2% спрямо + 1%).

В многоцентрово, двойно-сляпо, контролирано проучване, 142 момчета (етап на Танер II и повече) и 106 момичета в постменопауза на възраст от 10 до 17 години (средна възраст 14,2 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HeFH) с изходни LDL-C между 4,1 и 10,4 mmol/l рандомизирано или за езетимиб 10 mg, прилаган едновременно със симвастатин (10, 20 или 40 mg) или симвастатин (10, 20 или 40 mg) самостоятелно в продължение на 6 седмици, последвано от езетимиб едновременно със симвастатин 40 mg или симвастатин 40 mg самостоятелно за още 27 седмици и впоследствие за открито едновременно приложение на езетимиб и симвастатин (10, 20 или 40 mg) за още 20 седмици.

На 6-та седмица езетимиб, прилаган едновременно със симвастатин (всички дози), значително намалява общия C (38% срещу 26%), LDL-C (49% срещу 34%), Apo B (39%) в сравнение със самостоятелния симвастатин (всички дози).% срещу 27%) и не-HDL-C (47% срещу 33%). Резултатите от тези лечебни групи са сходни за TG (-17% спрямо -12%) и HDL-C (+ 7% срещу + 6%). На 33-та седмица резултатите са в съответствие с тези от 6-та седмица и значително повече пациенти, приемащи езетимиб и симвастатин 40 mg (62%), постигат идеалната цел за NCEP APP