очната

  • елементи
  • абстрактно
  • Въведение
  • Свързана с възрастта дегенерация на макулата
  • Β - разширение, структура и динамичен монтаж
  • Механизми на Aβ действие в дегенеративни неврони
  • Доказателства за Aβ в стареещата ретина и AMD
  • Образуване на конститутивен Ар в нормалната ретина
  • Ретиналната апертура на ретината се увеличава с възрастта
  • Агрегиране стр участва в ключовите етапи на AMD
  • P- отлаганията на ретината предизвикват провъзпалителна и проангиогенна микросреда
  • AMD рисковите фактори насърчават A β агрегация в стареещата ретина
  • Модели на животни за лечение на AMD и анти-Ар антитяло
  • Β и AMD - уроци от невродегенерация и по-нататъшни действия

елементи

абстрактно

Свързаната с възрастта дегенерация на макулата (AMD) е сложно очно разстройство, засягащо критична област на ретината, известна като макула, което е критично за централното зрение и възприемането на фините детайли. Болестта е основната причина за необратима слепота в общества, чиито демографски данни благоприятстват увеличаването на възрастта. Етиологията на това дегенеративно разстройство е малко известна, но включва както генетични, така и рискови фактори от околната среда. 1, 2, 3 Основно за дегенеративната патология е загубата на зрителна функция, свързана с фоторецепторната атрофия и основния пигментен епител на ретината (RPE), който формира кръвно-ретиналната бариера. 4, 5 Ганглиозни клетки на ретината (RGC) и RPE монослой наскоро бяха идентифицирани като основен източник на синтез и секреция на амилоид бета (Ар) в задното око. 6 Aβ е силно проникващ и силно токсичен протеин, който агресивно насочва невроните и е ключова характеристика на невродегенеративното заболяване. 7, 8 Още Aβ резервоари са открити в окото в средата на ретината, докато повишени нива на Aβ са открити в стареещата ретина и са свързани с ключови етапи на прогресия на AMD. 6 Тези открития подкрепят хипотезата, че Aβ играе решаваща, макар и нехарактеризирана досега роля в задвижването на дегенеративни процеси в стареенето на макулата.

Тук събираме най-новите знания от литературата, изследваща AMD, невродегенерация, както и β-структурна биология, които подкрепят нашата хипотеза, и дават представа за основните дегенеративни събития, които могат да влошат стареенето на ретината. По-доброто разбиране на това как Aβ може да се насочи към функцията на ретината може да помогне за разработването на нови терапии за лечение на AMD в бъдеще.

Свързана с възрастта дегенерация на макулата

AMD е най-честата причина за необратима слепота в застаряващите общества и засяга в световен мащаб

50 милиона лица с преки разходи, оценени на близо 255 милиарда долара. 9 Заболяването засяга

Въпреки че AMD е клинично характеризиран, основните механизми, особено по време на ранното заболяване, остават не напълно известни. Поради това липсата на молекулярна характеристика между сухо и мокро AMD ограничи нашето разбиране и дефиниция на заболяването до предимно клинични наблюдения и терминология. Неотдавнашното откритие на Ар в застаряващата ретина и връзката му с AMD представлява вълнуваща възможност да разгледаме AMD от нова гледна точка и да разберем по-добре началото и прогресията на заболяването с нови молекулярни термини.

Β - разширение, структура и динамичен монтаж

Генът на амилоидния предшественик на протеини (APP), разположен на хромозома 21q21, кодира повсеместно експресирания интегрален мембранен гликопротеин от тип I в няколко алтернативни форми на снаждане, като най-често срещаните изоформи включват APP 751, APP 770 и APP 695. Съобщава се, че APP транскриптите и протеините се експресират обилно в миши, плъхове, както и човешки RGC и RPE клетки, 14, 15, като APP 695 е основната изоформа, експресирана в мозъка. 16 Функцията (ите) на APP остават непълни, като повечето изследвания предполагат сигнализиране през няколко пътища в мозъка. 17 Протеолитичната обработка на АРР се осъществява по два взаимно изключващи се пътища, посочени като амилоидогенни и неамилоидогенни (или конститутивни) пътища. 18, 19 Постепенно разцепване на АРР по амилоидогенния път от β- и γ-секретаза ензими произвежда мономерен Aβ пептид с молекулно тегло

(а - в) Вижте отрицателно оцветени електронни микрографии, показващи самостоятелно сглобяване на Ар 1-42 при рН 7, 4, 50 μ М. (а) Показва малки сферични олигомери, които се виждат веднага след приготвянето на Ар 1-42 пептид. (Soura et al. 50). Те се сглобяват допълнително в рамките на 24 часа, за да образуват (b) удължени протофибрили и накрая (c) амилоидни фибрили след 48 часа инкубация. d Показва структурен модел на амилоидно влакно, съставен от структурата ß и показващ бавно усукана архитектура. Генерирането на модели е описано в Morris et al. 101

Изображение в пълен размер

Механизми на Aβ действие в дегенеративни неврони

Доказателства за Aβ в стареещата ретина и AMD

Образуване на конститутивен Ар в нормалната ретина

Както ретината, така и централната нервна система (ЦНС) имат общ произход, тъй като и двете са получени от развиващата се нервна тръба. И двете структури са тясно свързани със съседната васкулатура през кръвно-ретиналната и кръвно-мозъчната бариера. С увеличаване на възрастта както на ретината, така и на мозъка се развиват извънклетъчни отлагания, свързани с дегенеративна патология, наричани друзи и сенилни плаки. Следователно не е изненадващо, че много поразителни прилики между друзи и сенилни плаки включват Aβ. Други споделени компоненти включват следното; компонент на серумен амилоид Р, аполипопротеин Е, имуноглобулин, основни мембранни матрици, протеогликани и метални йони (Fe 3+, Cu 2+ и Zn 2+), реагенти с остра фаза, свързани с протеаза/клирънс елементи и няколко допълнителни протеини, както като други възпалителни медиатори, които предполагат локално възпаление, обикновено свързано с отлагания на ретината. Такива забележителни прилики между друзи и сенилни плаки, които съответстват на възрастта и лошата клинична прогноза, предполагат, че подобни патологични механизми могат да доведат до дегенеративни промени както в ретината, така и в мозъка.

Ретиналната апертура на ретината се увеличава с възрастта

Отлагането на Ss с увеличаване на възрастта не се ограничава до суб-RPE региони, но неочаквано се установява, че се натрупва във външните сегменти на фоторецептора (POS) при по-стари мишки. Такива отлагания бяха идентифицирани само след 3 месеца, а на 12 месеца външните сегменти бяха напълно увити в Ар-съдържащ материал, който изглеждаше качествено различен в рамките на 24 месеца. 60 Въпреки че няма преки доказателства, че такъв материал е чисто Ар, тясната връзка между имунооцветяващите Ар модели и сканирането на ЕМ изображенията твърди, че Ар е най-малкото елемент от такива възрастови отлагания. В допълнение, интравитреалното инжектиране на олигомерен Ар40 на плъхове от див тип произвежда най-високите нива на имунооцветяваща интензивност в POS, подкрепяйки идеята за преференциално натрупване на Ар в апикалната близост на RPE клетки. Анализът на човешки проби след смъртта на възраст от 31 до 90 години отразява подобен модел на увеличаване на Ар имунооцветяване в POS. 60 Този модел на натрупване на Aβ, който започва от апикалния връх на POS и продължава неговата дължина, илюстрира специфичната агрегация на Aβ, 60 и като такъв се съгласува с други констатации 14, 54, 55, 56, които показват Aβ ретината/RPE натрупване. в задното око с напредване на възрастта (Фигура 2).

Схема, показваща множество места за синтез, секреция и агрегация на Ар в стареещата ретина (червена звездичка), за която се съобщава в литературата. BrM, мембрана на Bruch; POS, външни сегменти на фоторецептора; RGC, ганглиозни клетки на ретината; RPE, пигментен епител на ретината.

Изображение в пълен размер

Агрегирането p участва в ключовите етапи на AMD

Ар групите преобладават при индивиди с умерени до високи нива на друзи. Ар е разположен в сферични структури, наречени "амилоидни везикули", които могат да заемат голяма част от обема на друзи и да създадат потенциални места за активиране на комплемента. Друзът може да бъде опакован плътно в няколко амилоидни везикули или да съдържа само един голям везикул. Наличието на различни Aβ структури може да отразява променящата се природа на търтеите с прогресия на заболяването. Например, наличието на множество олигомерни ядра в голям друзен може да се дължи на по-малко агломерация на пияните с течение на времето. Ap in drusen корелира с дегенериращи фоторецептори и RPE. CC, хориокапиларис; BrM, мембрана на Bruch; RPE, пигментен епител на ретината.

Изображение в пълен размер

Р-отлаганията в ретината задействат провъзпалителни и проангиогенни микросреди

AMD рисковите фактори насърчават β агрегацията в стареещата ретина

Модели на животни за лечение на AMD и анти-Ар антитяло

Като възрастово дегенеративно заболяване със сложна етиология, възпроизвеждането на пълния спектър на патологията на AMD при животински модели. Това обаче не попречи на развитието на много животински модели на гризачи, зайци, прасета и нечовекоподобни примати. Широко използваните модели мишки/плъхове имат предимството от по-ниска цена, лекота на поддръжка и способност да развиват симптоми на заболяването за относително кратък период от време, но страдат от дефекти, повечето от които включват отблясъци е дефицит на макула. Критично е, че нито един модел не е успял да възпроизведе пълния спектър от заболявания на AMD, въпреки че има убедителни модели, които възпроизвеждат ограничени характеристики както на географските, така и на ексудативните форми на заболяването. За разлика от това, използването на нечовекоподобни примати предлага възможност за изследване на AMD в система, която има по-голяма прилика и физиология с хората, но има няколко недостатъка, включително значителни етични последици, проблеми с генетичните манипулации и по-дълги времеви скали. до началото на заболяването.

Β и AMD - уроци от невродегенерация и по-нататъшни стъпки

Тук обсъдихме хипотезата и вълнуващите нови открития, които показват, че Aβ има способността да играе ключова роля при AMD, чието изследване може да предложи по-добро разбиране на механизмите на ранното заболяване, както и на молекулярните пътища, които поддържат хронична ретинална дегенерация. Примери за споделена патология при пациенти с AD включват намалена дебелина на слоя на нервните влакна, 99 анормална ретинална циркулация на кръвта, 62, както и намалена дебелина на хориоидеята, 100 места, където дегенерация също се наблюдава при глаукома и AMD. 1, 5, 74 Подобни характеристики се откриват и между AD сенилни плаки и AMD drusen6, както и модел на селективно увреждане на тъканите, което предполага общи молекулни механизми поне в някои стадии на тези заболявания. Изследванията на Aβ и свързаната с тях патология на ретината имат потенциал да предложат нови перспективи за AMD и да подходят към тази изтощителна ослепяваща болест от нова гледна точка. Такива изследвания вече се провеждат в нашата лаборатория.