Порфириите са много рядко нарушение на метаболизма на червените кръвни клетки, което е преобладаващо вродено заболяване. Името на болестта произхожда от гръцката дума porphyrus - лилав. Това е наследствено метаболитно разстройство, причинено от мутация в ген, участващ в ензимния синтез и производството на хем: има недостиг на метаболитни продукти зад блока (хем) и метаболитът се натрупва пред него.
Етиопатогенеза
В ензимен дефект в ранната фаза на биосинтеза на хема (преди образуването на порфириноген), ALA (5-аминолевулинова киселина, делта-аминолевулинова киселина) и PBG (порфобилиноген) се натрупват в телесните течности, които имат токсичен ефект върху ПНС и ЦНС, даващи типични симптоми - невропатия (мускулна слабост), коремна болка, повишена симпатикова активност и невропсихични проблеми (безпокойство, истерия, психотични състояния).
Дефектите в по-високия стадий на синтез водят до натрупване на порфириногени, чиито продукти на окисляване (порфирини) причиняват фоточувствителност - реакция на видима светлина в областта от 400 nm. Когато порфирините са изложени на светлина при тази дължина на вълната, те се възбуждат, реагират с молекулярен кислород, образувайки кислородни радикали, които увреждат клетъчните органели, включително лизозомите, освобождавайки лизозомни ензими, които увреждат изложената на светлина кожа - еритема, образуват се мехури.
ALA, PBG и уропорфирин са разтворими във вода - те се екскретират с урината. Протопорфиринът е неразтворим във вода - екскретира се с жлъчката. Копропорфирин се намира както в жлъчката, така и в урината и отделянето му с урината се увеличава, когато черният дроб е повреден.
Типично за заболяването е зачервяването до зачервяване на зъбите, урината, изпражненията и ремисия на венците (което води до излагане на зъбите). Проявата на болестта често е само в зряла възраст, след определен възбуждащ момент (лекарства, слънчеви бани, стрес, хормонални ефекти).
Острите порфирии обикновено засягат жените, хроничните порфирии при мъжете. Смята се, че в далечното минало хората, засегнати от тази болест, са били считани за вампири (заради оголените им зъби и свръхчувствителност към светлина), а през Средновековието също са притежавани от дявола.
Диагностика
При диагностицирането на порфирии се прилагат свойствата на порфирините като флуоресценция, разтворимост, абсорбция. Излишъкът от основните метаболити в урината, кръвта и изпражненията се определя чрез скрининг. Урината за изследване трябва да се съхранява в тъмни съдове (защита от светлина). Определяме нивото на делта-аминолевулинова киселина, уро и копропорфирини. В UV светлина порфирините флуоресцират с тухленочервен цвят. В първата стъпка се определя профилът на порфирините и предшествениците на порфирин. Точната диагноза изисква доказателства за ензимно разстройство, което се изследва от специални лаборатории. (1)
1. Еритропоетични порфирии
Вродени еритропоетични порфирии - болест на Гюнтер
Това е рядко автозомно-рецесивно (AR) наследствено заболяване, характеризиращо се с намаляване на активността на уропорфириноген-III-синтаза във всички тъкани. В клиничната картина виждаме отделянето на тъмночервена урина при новородени. Постепенно се свързват кожни симптоми - фоточувствителност, везикули към були, пигментация, продължително заздравяване на дефекти, белези. Отлагането на порфирини в хрущялите и костите води до тежки деформации по лицето и ръцете. Зъбният емайл е оцветен в кафеникаво червено. Хемолитичната анемия, хепатоспленомегалия, чернодробният хемосидерин също се повишават.
Лабораторна диагностика: основният симптом е повишената екскреция на уропорфириноген-I с урината. Неговата автооксидация, главно чрез действието на светлината, произвежда уропорфирин-I, което кара урината да се зачерви с флуоресценция в UV светлина. Изпражненията също флуоресцират поради високото съдържание на копропорфирин. Серумите на пациентите, зъбните тъкани и еритроцитите в цитонамазката също флуоресцират.
Лечение: причинно-следствената връзка не е известна. Спленектомията може да облекчи хемолизата. Защита от светлина - съобщава се за намаляване на кожната фоточувствителност, намаляване на производството на порфирин след инфузия на хематин.
Еритропоетична протопорфирия
По-често се среща от болестта на Гюнтер. Наследяването е автозомно доминиращо. Това е нарушение на ферогелатазата. Протопорфиринът е с повишени нива в урината и тъканите. Заболяването се характеризира с кожна фоточувствителност. Болестта се проявява в ранна възраст. Интензивността на фоточувствителността е пряко пропорционална на нивото на протопорфирин в еритроцитите. След излагане на ултравиолетово лъчение кожата изгаря, кожата сърби, кожата се зачервява и уртикарията се развива заедно с отоци или мехури. Усложнението може да бъде камъни в жлъчката, съдържащи протопорфирин. Участието на чернодробната тъкан варира - от лека (20%) до чернодробна цироза (5 - 10%). Диагнозата се определя въз основа на доказателства за протопорфирин в еритроцитите. При лечението кожните прояви могат да бъдат облекчени чрез защита от слънцето чрез прилагане на бета-каротин. Чернодробното увреждане се облекчава от приложението на холестирамин и витамин Е. При леко чернодробно увреждане прогнозата е благоприятна.
2. Чернодробна порфирия
Остра интермитентна порфирия (AIP)
Това е топографска болест, срещаща се в Северна Европа. У нас разпространението е 5 - 10/100-хиляди жители. Клиничната проява е много променлива. Активирането на заболяването зависи от няколко фактора: лекарства (барбитурати, сулфонамиди), диета (глад, интензивно отслабване) и инфекции.
AIP се характеризира с коремни, неврологични или психологически прояви. От тази гледна точка различаваме 3 форми.
1. Коремна форма
Има болки в коликите, гадене, повръщане, запек. Перисталтиката е отслабена, интензивната болка при колики може да имитира внезапно коремно събитие. Левкоцитозата и субфебрилитет са само леки, което се използва в разл. диагностика на остър корем. Неправилната диагноза и проучвателната лапаротомия водят до смъртност в до 10% от случаите.
2. Неврологична форма
Срещаме главоболие, парезата и плегията присъстват на различни места, екстрапирамидни, булбарни, церебрални симптоми, полиневропатия, парестезия, мускулна слабост, мускулна атрофия. Тахикардия, хипертония, тремор, безпокойство, прекомерно изпотяване са прояви на симпатиково активиране. Хиперпирексия от засягане на хипоталамусни структури.
3. Психична форма
Проявява се с личностни промени, депресия, дезориентация, халюцинации, истериформена реакция, прояви на агресия, безсъние, сънливост. Съобщава се и за припадъци и симптоми на шизофрения. При AIP няма увреждане на черния дроб. Острите атаки на ПДИ се появяват почти винаги след пубертета, като честотата им зависи от интензивността и времето на действие на индуциращите фактори при предразположения индивид.
Лабораторна диагностика: по време на остри пристъпи нивата на ALA и PBG в урината се увеличават няколко пъти. Урината е червена. Порфирините в изпражненията са нормални. Специализирани лаборатории могат да определят намалената активност на PBG-дезаминазата в еритроцитите. При остър пристъп нивото на антидиуретичния хормон се повишава, хипонатриемия, хипокалиемия, хипомагнезиемия.
Диференциална диагноза: AIP трябва да се разграничава от внезапни коремни събития, остри неврози и полиневрит. Важно е да се разграничи от отравяне с олово, при което има повишена концентрация на ALA, нормална PBG и повишена екскреция на копропорфирин с урината. Отравянето с олово се характеризира с увеличаване на концентрацията на протопорфирин-цинковия комплекс.
Лечение при остри пристъпи на заболяването се състои в облекчаване на коремна болка, прилагат се наркотични аналгетици, фенотиазини. Тревожността, безпокойството, гаденето и повръщането се лекуват с производни на фенотиазин. Намаляването на екскрецията на прекурсори на порфирин се постига чрез инфузия на хем. Лечението трябва да започне възможно най-скоро след началото на атаката. За да се предотвратят атаки, е необходимо да се идентифицират задействащите механизми. В периода между пристъпите пациентът трябва да избягва алкохол, преумора, излагане на слънце и лекарства, които причиняват влошаване.
Наследствена копропорфирия (HCP)
Унаследява се автозомно доминиращо. Основният ензимен дефект е намаляване на копропорфириноген оксидазата.
Клинична картина: подобно на AIP, включително невровисцерални симптоми. Задействанията са еднакви.
Лабораторна диагностика: най-важният симптом на тази форма на порфирия е повишената екскреция на копропорфирин-III с фекалиите (съотношение на копропорфирин-III/копропорфирин-I> 2,0). По време на атаката се увеличава отделянето с копропорфирин-III, PBG и ALA с урината.
Лечение: същото като за AIP.
Porphyria variegata (PV)
Принадлежи към групата на острите чернодробни порфирии. Това е вродено автозомно доминиращо наследствено заболяване. Основната вродена аномалия е дефицит на протопорфириноген оксидаза.
Клинична картина: кожни симптоми, подобни на PCT, други симптоми като AIP, HCP. Той е рисков фактор за развитието на хепатоцелуларен карцином.
Лабораторна диагностика: установяване на висока екскреция на протопорфирин-IX и копропорфирин-III с фекалиите. Екскрецията на ALA и PBG с урината се увеличава по време на атаки. Уропорфиринът, открит в урината, се образува чрез не-ензимна кондензация на PBG.
Лечение: същото като за AIP.
Porphyria cutanea tarda (PCT)
Най-често срещаната форма на порфирия. Болестта засяга повече мъже. Тя може да бъде спорадична (тип I, 75% от случаите) и фамилна (типове II и III, 25% от случаите). Принадлежи към хронични чернодробни порфирии.
При тип I активността на уропорфириноген декарбоксилазата в еритроцитите е нормална. При тип II дефект в активността има в еритроцитите, в черния дроб и в други тъкани. Унаследява се автозомно доминиращо. При тип III ензимният дефицит е само в черния дроб.
В развитието на болестта участват много фактори - повечето лекарства, алкохол, токсини, хемохроматоза, вирусен хепатит С, по-малко вирусен хепатит В. В лабораторията се увеличава резорбцията на желязо, докато високите нива на Fe имат инхибиторен ефект върху уропорфириноген декарбоксилаза.
Клинична картина: основните са кожни прояви - хиперпигментация, фоточувствителност на кожата, образуване на везикули, хипертрихоза, уязвимост на кожата дори след малки минитравми. Други прояви на РСТ включват конюнктивит сика, фотофобия, епифора, блефароспазъм, склеромалация перфоранс, полиневрит, мускулна слабост, умора, парестезия и дизестезия на крайниците.
Лабораторна диагностика: по време на периода на рецидив откриваме повишени стойности на общия Р в урината за 24 часа, главно уропорфирин и порфирин с 7-СООН групи (хептакарбоксипорфирин). Типична находка е повишено количество изокопропорфирин и хептакарбоксипорфирини в изпражненията. Чернодробната тъкан флуоресцира в червено в UV светлина. В допълнение се повишават чернодробните тестове, билирубин, ALP и споменатото желязо. Специфична находка са иглоподобните включвания на порфирини в цитоплазмата на хепатоцитите. Диагнозата се основава на клинични симптоми и лабораторни находки с наличие на чернодробно увреждане.
Лечение: причинно-следствената връзка не е известна. В момента се използват 2 процедури - многократни венепункции и прилагане на малки дози антималарийни средства.
Порфирия от дефект на ALA-дехидратаза (PBG синтаза)
Много рядко заболяване, което се наследява по автозомно-рецесивен начин. Проявата на симптомите и клиничната проява зависят от остатъчната активност на ALA-дехидратазата.
Клинична картина зависи от възрастта, на която се появяват първите симптоми. Вярно е, че колкото по-ранна е възрастта на заболяването и колкото по-тежка е клиничната проява, толкова по-тежък е ензимният дефект. При възрастни пациенти най-тежките прояви са остра полиневропатия и полицитемия.
Лабораторна диагностика: ALA в урината и екскрецията на копропорфирин-III се увеличават при засегнатите индивиди. В рамките на разл. диагностика, важно е да се изключи отравяне с олово и наследствена тирозинемия.
Лечение: подобно на AIP.
Двойна порфирия
Болести с дефицит на повече от един ензим за синтез на хем.
Има няколко комбинации.
Вторична копропорфирия
Ние включваме следните заболявания и състояния:
а) отравяне: алкохол, тежки метали - олово, агрохимикали,
б) чернодробни заболявания: хепатит, цироза, стеатоза, хемохроматоза,
в) кръвни заболявания: сидеробластични, апластични, хемолитични,
мегалобластна анемия,
г) нарушения на метаболизма на желязото: хемохроматоза, хемосидероза,
д) захарен диабет,
е) злокачествени заболявания: лимфоми, рак на черния дроб, рак на простатата,
ж) миокарден инфаркт,
з) индуцирано от наркотици,
и) предизвикани от глад.