Видео: Оксидираният холестерол като причина за болестта на Алцхаймер (февруари 2021 г.)
елементи
- Клетъчна биология
- заболявания
- метаболизъм
Установено е, че ензимът, който свързва двата метаболитни центъра, е с повишено регулиране в мастните клетки с наднормено тегло. Инхибирането на гена, кодиращ този ензим, предпазва мишките от диета, предизвикана от затлъстяване. Вижте писмото s.258
През последните десетилетия увеличената наличност на храна драстично промени диетата на много хора. Всяка година добитъкът се храни с милиарди зърнени храни или се превръща в хранителни добавки. Консумацията на полученото от хората месо, мазнини и преработени въглехидрати от хората, придружена от намаляване на енергийните им разходи, е причинила претоварване на храненето, което е довело до повишено затлъстяване и честота на последващи заболявания в световен мащаб. На страница 258 от този брой Kraus et al. 1 идентифицирайте Nnmt, който кодира ензима никотинамид N-метилтрансфераза (NNMT), като ген, чиято активност се увеличава при хранително претоварване, и установете, че Nnmt е необходим за натрупване на мазнини. .
Съхранението на мазнини е от съществено значение за развитието и оцеляването на животните, особено по време на намалени макроелементи (протеини, мазнини и въглехидрати), които почти сигурно са довели до 500 милиона години развитие на животните 2. Инсулиновата система позволява на животните да превръщат излишните въглехидрати в мазнини - тялото на тялото, което е най-богато на енергия - отчасти като инструктира мастната тъкан да приема глюкоза от кръвта.
Способността да наддават на тегло при диета с високо съдържание на мазнини е черта, която увеличава оцеляването на животните по време на еволюцията. Само в случай на хронично прекомерно хранене способността ни да превръщаме захарта в мазнини и да съхраняваме излишната мазнина ни предразполага към болести, а не устойчивост на глад.
Когато генът, кодиращ чувствителния на инсулин транспортер на глюкоза GLUT4, се изтрие от мастните клетки на мишката, животното развива инсулинова резистентност в няколко тъкани и не може ефективно да пречисти кръвната глюкоза 3. Тъй като инсулинът стимулира активността на GLUT4 и е необходим и за инсулинова чувствителност, промяната на инсулиновата верига на GLUT4 има значителен ефект върху метаболизма и може да доведе до диабет. Следователно компонентите на тази позиция могат да се появят като целеви вещества в лекарствата, за да се смекчат ефектите от прекомерното хранене върху човешкото здраве.
Мишки, които не съдържат или свръхекспресират GLUT4 в мазнини, се използват като модели за хора, чувствителни към или устойчиви на диабет 4. За да идентифицират молекули, участващи в развитието на диабет, Kraus и колеги използваха тези животни, за да намерят гени, които са силно експресирани, когато GLUT4 се изтрие и които се потискат, когато GLUT4 е свръхекспресиран. Nnmt е най-обратно корелираният ген. Всъщност е доказано, че свръхекспресията на Nnmt корелира с индекса на телесна маса в човешка група, склонна към диабет.
Въпреки че не би било изненадващо, ако експресията на Nnmt се дължи на хронично преяждане, а не на наддаване на тегло, Kraus et al. установи, че експресията на Nnmt в мастната тъкан корелира не само с процента мазнини в 20 щама на мишки, но и с чувствителността към индуцирано затлъстяване при 25 щама. Това квалифицира Nnmt като кандидат за посредничество за увеличаване на теглото.
Краус и колегите му са разработили лекарство, което инхибира експресията на Nnmt в щам на мишка, склонен към наддаване на тегло при диета с високо съдържание на мазнини. Това лекарство намалява експресията на Nnmt в мазнините и черния дроб, но не и другаде. Забележително е, че авторите установяват, че лекуваните мишки са станали устойчиви на индуцирано от диетата затлъстяване. Важно е обаче да се отбележи, че мишките имат много по-бърз метаболизъм от хората и че проучването има превантивен характер: лечението позволява на бедните мишки да се противопоставят на наддаване на тегло и да поддържат чувствителност към инсулин при диета с високо съдържание на мазнини, но затлъстелите мишки не са били лекувани за отслабване.
Какво прави NNMT и как неговото инхибиране намалява включването на мазнини от мазнини в мастната тъкан? Kraus et al.Откриват, че лекуваните с наркотици мишки на диета с високо съдържание на мазнини не ядат по-малко, не се движат повече, произвеждат повече топлина или отделят повече мазнини от контролните животни. Вместо това те увеличиха консумацията на кислород при животните, което показва повишено ниво на окисление на мазнините (процесът, чрез който мазнините се превръщат в енергия) и показаха повишена активност на пътя, което нарушава способността на мастните клетки да складират мазнини.
NNMT участва в регулирането на кофактора никотинамид аденин динуклеотид (NAD), молекула, необходима за реакции, които превръщат макронутриентите в енергия и която също действа като консумиран субстрат за ензими, които изпълняват много регулаторни задачи 6. При консумация на NAD се получава никотинамид, предшественик на NAD; Това създава изискване никотинамидът да ресинтезира NAD - процес, наречен спасяване. NNMT свързва метиловата група с никотинамид, като по този начин предотвратява спасяването 7. Метиловата група идва от втори кофактор, S-аденозин метионин (SAM), който също участва в различни генно-регулаторни и метаболитни процеси 8. Изследователите установяват, че експресията на Nnmt има тенденция да намалява нивата на NAD и SAM в мазнините, което предполага, че един или и двата кофактор-зависими възла са функционално модулирани от NNMT в адипоцитите (фиг. 1).
Kraus et al. 1 показва, че ензимът никотинамид N-метилтрансфераза (NNMT) е регулиран с повишаване на нивата на мазнини и неговото инхибиране предотвратява индуцираното от диетата затлъстяване при мишки. Тези ефекти се медиират от две кофакторни молекули: никотинамид аденин динуклеотид (NAD) и S-аденозин метионин (SAM). Консумацията на NAD от ензимите произвежда никотинамид (Nam), който може да бъде синтезиран до NAD (спасяване). Въпреки това, NNMT добавя метилова група от SAM към никотинамид (образувайки me-Nam), което предотвратява спасяването на NAD. Следователно инхибирането на NNMT увеличава нивата на NAD и SAM, което води до повишена експресия на ядрени гени и цитоплазматична активност на SAM-зависимия катаболен цикъл на полиамин (PCC). Активирането на PCC изисква NAD-зависимо окисление на мастните киселини и последващо производство на ацетил-CoA (Ac-CoA) и ATP молекули в митохондриалния клетъчен отдел. Следите, активирани от натрупването на мазнини, са показани в червено. Активираните чрез инхибиране на NNMT са показани в зелено.
Изображение в пълен размер
Въпреки че метилираният никотинамид е силно затлъстял и корелира с експресията на Nnmt, изглежда не насърчава наддаването на тегло като такова. Всъщност Краус и колеги са установили, че при високи дози метилираният никотинамид инхибира NNMT с дейности, подобни на тези на тяхното Nnmt-целево лекарство. Изследователите показват, че промените в метаболизма при лекувани с лекарства мишки са резултат от инхибиране на NNMT чрез повишена генна експресия и NAD и SAM-зависима ензимна активност. Това е така, защото инхибирането на NNMT допълнително спестява никотинамид върху нивата на NAD и SAM. И двата кофактора регулират състоянието на хистоните, протеините в ядрото, които са отговорни за хромозомната опаковка и настройката на генната експресия, което може да е отговорно за промените в генната експресия, които авторите наблюдават при мишки, лекувани с лекарства.
При мишките, инхибирани от NNMT, повече мазнини се окисляват и по-малко се съхраняват. NAD има две потенциални роли в този процес. Първо, окисляването на мастни киселини (което се случва в енергопроизводящата органела, митохондриите) изисква NAD. В мастната тъкан лошото спасяване на NAD може директно да забави този процес, освобождавайки повече мазнини за съхранение. Второ, окисляването на мастните киселини се осъществява чрез междинна молекула, ацетил-КоА и условията на хранително претоварване водят до натрупване на това междинно съединение. Това води до инхибиране на митохондриалните ензими поради прехвърлянето на ацетилови групи от ацетил-КоА към ензими 2. Въпреки че тези модификации причиняват стагнация на митохондриите, беше показано 2, че способността да се увеличи максимално наддаването на тегло при епизоди на прекомерно хранене е избрана за цялото развитие на животните. Тъй като отстраняването на митохондриалните ацетилови групи зависи от NAD, инхибирането на NNMT може да реактивира активността на митохондриалните ензими чрез увеличаване на деацетилирането, като по този начин се подобри консумацията на кислород.
Въпреки че ефектите от инхибирането на NNMT върху NAD-зависимите митохондрии остават до голяма степен неизвестни, Kraus et al. показа, че в цитоплазмата SAM-зависимият катаболен цикъл на полиамин се ускорява чрез инхибиране на NNMT. Този цикъл контролира консумацията на кислород, тъй като консумира ацетил-КоА и нуклеотиден АТФ, което изисква митхондриите да окисляват горивата, за да произведат повече от тези молекули 9, 10. Активиращият кандидат цикъл вероятно не е идентифициран по конвенционален начин. Инхибирането на NNMT изглежда е свършило работа.
Приносът на NAD и SAM-зависимите процеси към метаболизма на адипоцитите изисква допълнителни количествени изследвания. Няма съмнение обаче, че NNMT, ензим, който не само е регулиран за затлъстяване, но е необходим и за наддаване на тегло, ще бъде тестван като цел за отслабване.
Коментари
Изпращайки коментар, вие се съгласявате да спазвате нашите Общи условия и насоки на общността. Ако откриете нещо обидно или несъвместимо с нашите условия или насоки, означете го като неподходящо.