тенофовир

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил Крка 200 mg/245 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 200 mg емтрицитабин и 245 mg тенофовир дизопроксил (еквивалентно на 300,7 mg тенофовир дизопроксил сукцинат или 136 mg тенофовир).

Помощни вещества с известен ефект

Всяка филмирана таблетка съдържа 80 mg лактоза монохидрат.

За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка).

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka филмирани таблетки са сини, овални, двойноизпъкнали таблетки с размери 20 mm x 10 mm.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Лечение на HIV-1 инфекция:

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka е показан за комбинирана антиретровирусна терапия при възрастни, заразени с HIV-1 (вж. Точка 5.1).

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka също е показан за лечение на инфектирани с HIV-1 юноши с резистентност към NRTI или токсичност, с изключение на употребата от първа линия (вж. Точки 4.2, 4.4 и 5.1).

Профилактика преди експозиция (PrEP):

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka в комбинация с по-безопасни сексуални практики е показан за профилактика преди експозиция, за да се намали рискът от полово предавана HIV-1 инфекция при високорискови възрастни и юноши (вж. Точки 4.2, 4.4 и 5.1).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka трябва да започне от лекар, който има опит в лечението на HIV инфекция.

Лечение на ХИВ при възрастни и юноши на 12 и повече години с тегло най-малко 35 kg:

Една таблетка веднъж дневно.

Профилактика на ХИВ при възрастни и юноши на 12 и повече години с тегло най-малко 35 kg: Една таблетка веднъж дневно.

Ако е необходимо да се преустанови или промени дозата на един от компонентите на Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, има отделни лекарства за emtricitabine и tenofovir disoproxil за лечение на HIV-1 инфекция. Моля, обърнете се към КХП за тези лекарства.

Ако дозата на Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka се забави в рамките на 12 часа от обичайното време на приложение, Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka трябва да се приеме възможно най-скоро и да продължи обичайната схема на дозиране. Ако дозата на Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka се забави с повече от 12 часа и е почти време за следващата доза, пропуснатата доза не трябва да се приема и обичайната схема на дозиране трябва да продължи.

Ако се появи повръщане в рамките на 1 час след приема на Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, трябва да се вземе друга таблетка. Ако се появи повръщане повече от 1 час след прием на Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, може да не се приеме втора доза.

Специални групи пациенти

Пациенти в напреднала възраст: Не е необходимо коригиране на дозата (вж. Точка 5.2).

Бъбречно увреждане: Емтрицитабин и тенофовир се елиминират чрез бъбречна екскреция, а експозицията на емтрицитабин и тенофовир се увеличава при пациенти с бъбречна дисфункция (вж. Точки 4.4 и 5.2).

Възрастни с бъбречно увреждане:

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka трябва да се прилага на лица с креатининов клирънс (CrCl) 400 копия/ml на 48, 96 или 144 седмици или при прекратяване на лечението на ранен етап от проучването. Състояние от седмица 144:

    Мутация M184V/I, възникнала при 2/19 (10,5%) изолати, анализирани в групата на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил/ефавиренц и при 10/29 (34,5%) изолати, анализирани в групата на ламивудин/зидовудин/ефавиренц (р-стойност 4% ). Сред 28-те пациенти, получили 96 седмици лечение с тенофовир дизопроксил, Z-резултатът на BMD намалява с -0,341 за лумбалната част на гръбначния стълб и -0,458 за цялото тяло.

В проучване GS-US-104-0352, 97 лекувани преди това пациенти (2 до 4% от възрастта)) загуба на КМП в лумбалния отдел на гръбначния стълб на 48-та седмица е настъпила при едно лице, лекувано с тенофовир дизопроксил, и не се наблюдава при нито едно лице, лекувано с ставудин или зидовудин. Z-резултатът на BMD намалява с -0,012 за лумбалния отдел на гръбначния стълб и с -0,338 за цялото тяло при 64 пациенти, лекувани с тенофовир дизопроксил в продължение на 96 седмици. Z-резултатът на BMD не е коригиран спрямо телесната височина и тегло.

В проучване GS-US-104-0352 8 от 89 педиатрични пациенти (9,0%), изложени на тенофовир дизопроксил, са преустановили изпитваното лекарство поради бъбречни нежелани събития. Пет пациенти (5,6%) са имали лабораторни находки, клинично съвпадащи с проксималната бъбречна тубулопатия, от които 4 са прекратили тенофовир дизопроксил (средна експозиция на тенофовир дизопроксил 331 седмици).

Профилактика преди експозиция при педиатричната популация

Ефикасността и безопасността на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил при профилактика преди експозиция при юноши, спазващи дневната доза, са подобни на тези при възрастни със същата степен на придържане. Възможните ефекти върху бъбреците и костите при продължителна употреба на емтрицитабин/тенофовир за профилактика преди експозиция при юноши са неизвестни (вж. Точка 4.4).

5.2 Фармакокинетични свойства

Биоеквивалентността на една емтрицитабин/тенофовир дизопроксил филмирана таблетка с една емтрицитабин 200 mg твърда капсула и една тенофовир дизопроксил 245 mg филмирана таблетка се определя след еднократно гладно приложение на здрави индивиди. След перорално приложение на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил при здрави индивиди, емтрицитабин и тенофовир дизопроксил се абсорбират бързо и тенофовир дизопроксил се превръща в тенофовир. Пикови серумни концентрации на емтрицитабин и тенофовир се наблюдават от 0,5 до 3,0 часа след дозиране на гладно. Едновременното приложение на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил с храна води до забавяне на пиковите концентрации на тенофовир с приблизително три четвърти час и увеличение на AUC и Cmax на тенофовир съответно с приблизително 35% и 35%. 15%, когато се дава храна с високо съдържание на мазнини или леко, в сравнение с гладуване. За да се оптимизира абсорбцията на тенофовир, се препоръчва Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka да се приема с храна.

След интравенозно приложение обемът на разпределение на емтрицитабин и тенофовир е бил съответно приблизително 1,4 l/kg и kg. 800 ml/kg. След перорално приложение на емтрицитабин или тенофовир дизопроксил, емтрицитабин и тенофовир се разпределят в тялото. In vitro свързването на емтрицитабин с човешките плазмени протеини е 80 ml/min; лека дисфункция при CrCl = 50-79 ml/min; умерена дисфункция при CrCl = 30-49 ml/min и тежка дисфункция при CrCl = 10-29 ml/min).

Средната (коефициент на вариация в%) експозиция на емтрицитабин се увеличава от 12 (25%) µg • h/ml при пациенти с нормална бъбречна функция до 20 (6%) µg • h/ml, 25 (23%) µg • h/ml респ. 34 (6%) µg • h/ml при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане. Средната (коефициент на вариация в%) експозиция на тенофовир се е увеличила от 2185 (12%) ng • h/ml при лица с нормална бъбречна функция до 3064 (30%) ng • h/ml, 6 009 (42%) ng • h/ml респ. 15 985 (45%) ng • h/ml при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане.

Продължителният интервал на дозиране на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил при пациенти, инфектирани с HIV-1 с умерено бъбречно увреждане, ще доведе до по-високи пикови плазмени концентрации и по-ниски нива на Cmin в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. При пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD), изискващи хемодиализа, експозицията на лекарството се е увеличила значително между часовете на диализа до 53 (19%) µg • h/ml емтрицитабин за 72 часа и до 42 857 (29%) ng • h/ml тенофовир.

Проведено е малко клинично проучване при HIV-инфектирани пациенти с бъбречно увреждане, за да се оцени безопасността, антивирусната активност и фармакокинетиката на тенофовир дизопроксил в комбинация с емтрицитабин. При подгрупа пациенти с първоначален креатининов клирънс между 50 и 60 ml/min, получаващи веднъж дневно, експозицията на тенофовир се е увеличила 2-4 пъти и е настъпило бъбречно увреждане.

Фармакокинетиката на емтрицитабин и тенофовир (прилагани като тенофовир дизопроксил) не е проучена при педиатрични пациенти с бъбречно увреждане. Няма налични данни за препоръчване на доза (вж. Точки 4.2 и 4.4).

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на емтрицитабин/тенофовир дизопроксил не е проучена при пациенти с чернодробно увреждане.

Фармакокинетиката на емтрицитабин не е проучена при HBV неинфектирани пациенти с различна степен на чернодробна недостатъчност. При заразени с HBV пациенти, фармакокинетиката на емтрицитабин обикновено е подобна на тази при здрави индивиди и пациенти, заразени с HIV.

Единична доза от 245 mg тенофовир дизопроксил е приложена на инфектирани с ХИВ лица с различна степен на чернодробно увреждане, както е определено от класификацията на Child-Pugh-Turcotte (CPT). Фармакокинетиката на тенофовир по същество е непроменена при пациенти с чернодробно увреждане, което предполага, че не се налага корекция на дозата при тези пациенти. Средните стойности (% коефициент на отклонение) на тенофовир Cmax и AUC0-u при здрави индивиди са 223 (34,8%) ng/ml и 2050 (50,8%) ng • h/ml, в сравнение с 289 (46,0%) ng/ml и 2310 (43,5%) ng • h/ml при пациенти с умерено чернодробно увреждане и 305 (24,8%) ng/ml и 2 740 ( 44,0%) ng • h/ml при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

5.3 Предклинични данни за безопасност

Емтрицитабин: Предклиничните данни не показват особен риск за хората въз основа на конвенционални проучвания за фармакологична безопасност, токсичност при многократни дози, генотоксичност, канцерогенен потенциал и репродуктивна токсичност.

Тенофовир дизопроксил: Предклиничните фармакологични проучвания за безопасност с тенофовир дизопроксил не разкриват особен риск за хората. Констатациите от проучвания за токсичност при многократни дози при плъхове, кучета и маймуни при експозиция, по-голяма или равна на клиничната експозиция и от потенциално значение за клиничната употреба, включват бъбречна и костна токсичност и намалени нива на серумен фосфат. Костната токсичност е диагностицирана като остеомалация (маймуни) и намалена КМП (плъхове и кучета). Костната токсичност при млади възрастни плъхове и кучета се наблюдава при ≥ 5-кратна експозиция при деца и юноши или възрастни пациенти. При млади заразени маймуни костната токсичност се проявява при много висока експозиция след подкожно дозиране (≥ 40 пъти повече от експозицията на пациента). Резултати от проучвания при плъхове и маймуни показват намаляване на абсорбцията на чревния фосфат с потенциално намаляване на КМП на вторично лекарство.

Проучванията за генотоксичност показват положителни резултати при in vitro анализ на миши лимфом, двусмислени резултати при един от щамовете, използвани в теста на Ames, и слабо положителни резултати при тест за непланиран синтез на ДНК (UDS) с първични хепатоцити на плъхове. Въпреки това, при in vivo тест с микроядра на костен мозък на мишки, резултатите са отрицателни.

Оралните проучвания за канцерогенност при плъхове и мишки показват само ниска честота на дуоденални тумори при мишки, използващи изключително висока доза. Появата на тези тумори е малко вероятно да бъде от значение за хората.

Проучванията за репродуктивна токсичност при плъхове и зайци не показват ефект върху чифтосването, плодовитостта, бременността или феталните параметри. Въпреки това, в проучване за пери- и постнатална токсичност, тенофовир дизопроксил намалява индекса на жизнеспособност и теглото на малките при токсични за майката дози.

Комбинация от емтрицитабин и тенофовир дизопроксил: При проучвания за генотоксичност и токсичност при многократни дози, продължили един месец или по-малко, при използване на комбинация от двата компонента, не се наблюдава обостряне на токсикологичните ефекти в сравнение с проучвания с отделни компоненти.