Основната цел на проекта, стартирал на 1 ноември 2012 г., беше да тества нитизинон като потенциално лекарство за вродено метаболитно разстройство, алкаптонурия (AKU). Интересно е, че това наследствено рядко заболяване се среща в Словакия много по-често (1: 19000) от глобалната честота от 1: 250 000 до 1: 1 000 000. Работата ще продължи няколко месеца за оценка на данните и клиничните данни, получени от пациентите. Ако те са положителни, заявление за регистрация на нитизинон за алкаптонурия ще бъде подадено до Европейската агенция по лекарствата (EMA), допринасяйки за целта на Консорциума за международни изследвания за редки болести, който трябва да има 200 нови терапии до 2020 г.
AKU е автозомно-рецесивно заболяване, причинено от мутации в гена на ензима хомогенат 1,2 диоксигеназа (HGD), който участва в метаболизма на фенилаланин и тирозин. Ензимната дисфункция причинява натрупване на хомогентизова киселина (HGA) в тялото на пациентите, която се екскретира частично с урината, където причинява потъмняване. Неотделената HGA се окислява в тялото до тъмен пигмент, който се съхранява в съединителните тъкани и ги кара да потъмняват (охроноза). Постепенно възникват мултисистемни увреждания, доминирани от преждевременно тежък артрит. Живозастрашаваща аортна стеноза поради орхроноза може да бъде животозастрашаваща. АКУ все още няма ефективна терапия, само аналгетиците носят слабо облекчение на пациентите и често е необходима множествена артропластика.
SONIA1, първото проучване на проекта DevelopAKUre, беше проведено още през 2013 г. и доведе до идентифициране на подходяща доза нитизинон. След това това лекарство се използва в продължение на 4 години от половината от 138 пациенти в рандомизираното клинично изпитване на SONIA2 (2014-2019), проведено в 3 центъра за клинични изпитвания в Ливърпул, Париж и Пиещани, а именно в Национален институт по ревматични заболявания (NÚRCH), който беше друг член на консорциума DevelopAKUre от Словакия. Координатор на клиничния център в Piešťany беше MUDr. Д-р Ричард Имрих, директор на NURCH. В допълнение към основното изследване на болестта, SOFIA, проучване на напречното сечение при деца и млади хора, беше проведено паралелно със SONIA2, за да се определи кога се появяват първите симптоми на охроноза и кога е подходящо да се започне лечение.
Отделът по човешка генетика BMC SAV отговаря за идентифицирането на мутации в гена HGD, причиняващи AKU при пациенти, включени във всичките 3 проучвания. Генетици, водени от монарха. Д-р Андрей Заткова. анализирани ДНК проби от 156 пациенти. В рамките на проекта те идентифицираха 22 нови варианта, проектираха подходящи сонди и внедриха методологията MLPA за идентифициране на големи делеции в гена HGD и тестваха ефекта на няколко варианта на HGD, потенциално влияещи върху правилното сплайсинг на иРНК. След идентифициране на AKU мутации, те също така тестваха възможна корелация между вида мутация и тежестта на заболяването при пациенти, включени в проучването SONIA2. В сътрудничество с други партньори по проекта, те също така се фокусираха върху прогнозирането на ефекта на отделните варианти на ДНК върху структурата и функцията на HGD протеина и неговата възможна остатъчна активност, което може да е важно за разработването на нови възможни стратегии за лечение.
MUDr. Хелена Гласова, д-р, която е работила за BMC SAS в проекта като медицински монитор. Основните му задачи бяха експертни съвети, предоставяни на тестовите центрове по въпроси, свързани с проблемите на безопасността на участниците в теста, прилагане на критерии за включване и изключване и спазване на протокол от изследването, преглед на анализите на безопасността на тенденциите, въпроси на управлението на участниците в теста, методологични консултации, лабораторен анализ проверки и MedDRA точност на кодиране.
Изследователи от BMC SAS, както и от NÚRCH, също помогнаха за създаването на Клуба на черните кости в Лигата срещу ревматизма, чиято цел е да обедини и подкрепи пациентите с алкаптонурия и техните семейства. По повод завършването на клиничната част на проучването SONIA2, на 17 януари в Пиещани на територията на NÚRCH се проведе семинар на AKU за пациенти, организиран също в сътрудничество с Лигата срещу ревматизма в Словакия.
На 29 и 30 януари в Сиена, Италия с участието на нашите учени се проведе и финалната среща на екипа на проекта от 7 европейски държави, както и 11-ият международен семинар на AKU.
Андреа Заткова, Ричард Имрих
Фиг. 1: Служители на катедрата по генетика на TVKTV, BMC SAS
Фиг. 2: Андреа Занькова, Ричард Имрих и Худевит Кадаши с членове на клуба за черни кости след семинара на АКУ в Пиещани, 17 януари 2019 г.
Фигура 3: Лакшминараян Ранганат от Университета в Ливърпул, главен координатор на проекта DevelopAKUre по време на заключителната среща на екипа по проекта в Сиена, 29 януари 2019 г.
Фигура 4: Представители на BMC SAS и NÚRCH на финалната среща на екипа по проекта в Сиена, 29 януари 2019 г.
Фиг. 5: Андреа Занькова по време на дискусия в 11-ия международен семинар на AKU в Сиена на 30 януари 2019 г.