Злокачествен меланом - нови аспекти на изследванията
Резюме:
Злокачественият меланом е един от туморите в Словашката република с постоянно нарастваща честота и смъртност. Въпросът за злокачествения меланом е бил и е обект на интензивни изследвания в много проекти. Целите им са фокусирани върху идентифицирането на нови диагностични и прогностични маркери, но особено потенциални терапевтични цели. Прогнозата на пациентите се подобри през последните години. Това е свързано главно с въвеждането на нови терапевтични подходи при лечението на злокачествен меланом. Насочената терапия и особено инхибиторите на имунния отговор донесоха основен обрат при лечението на метастатични злокачествени меланоми. Прилагането на резултатите от изследванията на практика представлява нова надежда за пациентите със злокачествен меланом в бъдеще.
Ключови думи: злокачествен меланом, изследване, преглед, текущ поглед
Въпреки че злокачественият меланом не е един от злокачествените тумори с най-висока честота в Словашката република, той е сериозен поради относително високата си смъртност, особено ако се открие в по-късните стадии на заболяването. Постоянно нарастващата честота на този тумор в цяла Европа е тревожна. В Словашката република честотата му се е увеличила повече от три пъти през последните 30 години, през 1978 г. заболеваемостта е била 3,9 на 100 000 жители, през 2007 г. тя достига 12,19 на 100 000 жители (графика 1)(1). Четирикратното увеличение на смъртността през същия интервал от време също е критично, от 0,8 на 100 000 през 1978 г. до 3,65 на 100 000 през 2010 г. Честотата на меланома се е увеличила през последните десетилетия, особено при населението на възраст над 45 години., Честотата на възраст над 70 години е повече от 40 на 100 000 население (графика 2)(1).
Ключов рисков фактор за появата му е излагането на UV лъчение. Туморът е предотвратим, избягването на пряка слънчева светлина или използването на защитни продукти намалява риска от появата му при предразположени хора.
Вторичната профилактика, професионалният дерматологичен преглед с помощта на дерматоскоп ще позволи откриването на ранни неинвазивни или нискоинвазивни лезии. Ранното откриване значително увеличава преживяемостта на пациента. Повечето меланоми се улавят на ранен, т.е. лечим етап, поради наличието на скринингови методи и дългосрочно обучение на населението за рисковете. Петгодишната преживяемост е средно 91%, до 98% за локализирания рак. Преживяемостта обаче намалява значително, ако заболяването се открие на по-късен етап (2). Метастатичният меланом е един от най-агресивните и бързо прогресиращи тумори в историята, с много ограничени ефективни възможности за лечение. В случаите на метастатичен меланом, 10-годишната преживяемост е по-малка от 10% (3). Друг проблем е, че въпреки ранното откриване и ранната терапия, късните метастази не са изключение.
Въпросът за злокачествения меланом е бил и е обект на интензивни изследвания. Това направи възможно изясняването на няколко молекулярни механизма, отговорни за трансформацията и растежа на меланомните клетки. Наблюдавани са мутации в няколко гена, ключови за инициирането на туморната трансформация. Засегнатите пътища са интересни и по отношение на намирането на нови цели за противоракова терапия.
В исторически план най-известният механизъм за иницииране на туморна генеза на злокачествен меланом е свързан с конститутивното активиране на митоген-активираната протеин киназа (MAPK), сложен сигнален път, включващ RAS/RAF протеини и други протеинкинази, включително MEK и ERK. Този път също се оказа критичен за фазата на растеж на меланома (4). Изчислено е, че почти половината от злокачествените злокачествени заболявания са свързани с активираща мутация в MAPK пътя (2.5). Онкогенното активиране при меланома може да е резултат от мутация на всеки компонент или промотор на този път (6).
Характерен иницииращ онкоген, участващ в MAPK пътя, е мутиралият BRAF ген с точкови мутации. Повече от 50 процента от меланомите носят мутация в гена BRAF, от които 80 процента представляват мутация BRAF V600E (или V599E) (7.8). В допълнение към онкогенните мутации в BRAF, иницииращите онкогенни точкови мутации в гена NRAS са добре описани (15-20%). Мутациите в гена BRAF обикновено са свързани с развитието на повърхностно разпространяващ се меланом, в гена NRAS с нодуларен меланом (9). BRAF блокерите вемурафениб и дабрафениб са стандартни при лечението на метастатичен злокачествен меланом на кожата (10). Доказано е, че едновременното приложение на MEK инхибитора траметиниб подобрява преживяемостта с добра толерантност към лечението (11).
Въпреки че се смята, че мутация в гена BRAF е ключова за инициирането на туморогенезата, тя се среща и във високи проценти в доброкачествените клетки на невуси, които все още нямат свойствата на злокачествен процес.
Също така са описани мутации в CDKN2A, PTEN, APAF1, TP53, GNAQ, GNA11 (6,7,12), както и активиращи сливания на BRAF гена с рецепторните тирозин кинази ALK, ROS1, RET, MET, NTRK1 и ROS1 ( 13-15). Въпреки че самите протеини GNAQ/GNA11 не изглеждат подходящи за таргетна терапия, тяхното активиране е частично регулирано от YAP протеина (16), който може да има терапевтичен потенциал. Този подход все още не е използван при злокачествен кожен меланом.
Мутационни промени в p16INK4A-CDK4-RB пътя (с мутационно участие, особено INK4A или CDK4) и ARF-p53 пътя също са описани (17). Мутации в AKT/mTOR пътя, който вероятно представлява алтернативен механизъм на активиране при злокачествен меланом, също са наблюдавани с по-ниска честота (18).
Мутационните промени в сигналния път на Wnt с β-катенин като ключов компонент също са много интересна област на изследване. Промените в активирането на този път водят до промени във фенотипа на меланомните клетки, засягащи микросредата на тумора, клетъчния растеж, инвазивността на туморните клетки и развитието на резистентност към терапия (19). От гледна точка на новите терапевтични подходи, връзката на сигналния път Wnt с влиянието на противотуморния имунитет в микросредата на злокачествени меланомни клетки и с развитието на резистентност към имунотерапия също се оказва решаваща (20). Изследванията показват възможното използване на няколко молекули от този път като потенциални цели за целенасочена терапия.
Антиапоптотичните протеини сурвивин и ливин също представляват интерес по отношение на възможните терапевтични ефекти. Survivin е свръхекспресиран при злокачествен меланом в повечето случаи (21). Смята се, че повишеното регулиране на сурвивин може да бъде един от стимулите за туморна трансформация в клетките на невуси. Takeuchi и съавтори (22) показват, че ниската експресия на суверивин при повтарящ се метастатичен злокачествен меланом на кожата е свързана със значително по-добра преживяемост на пациентите. Повишената чувствителност на злокачествените меланомни клетки към химиотерапия със съпътстващо инхибиране на сурвивин in vitro също е демонстрирана от Pennati et al (23). Резултатите от публикувани проучвания предполагат, че тя може да бъде и обещаваща молекула от гледна точка на възможно клинично въздействие.
Livine е наскоро описан протеин със сложен предимно антиапоптотичен, при някои обстоятелства проапоптотичен ефект. По-високата експресия, демонстрирана при злокачествен меланом на кожата, корелира с прогресията и лошата прогноза на пациента (24). Високата експресия на ливин е свързана с резистентност към химиотерапия, което предполага бъдещата цел на изследването на целенасочена противоракова терапия (25,26).
Активността на апоптотичните пътища е тясно свързана с регулацията на протеина PARP, който от своя страна е отговорен за възстановяването на ДНК. Инхибирането на PARP пречи на ключовите метастатични процеси и инхибира инвазивността и метастазирането на кожни злокачествени меланомни клетки в отдалечени органи (27), ключов маркер на агресивната кожна ММ (28). Понастоящем насоченият му блокер темозоломид е в клинични изпитвания (фаза II).
Прогресията на меланома е свързана с поредица от онкогенни събития, които се характеризират като генетично силно хетерогенни. Идентифицирани са няколко кандидат-мутации за драйвери, като най-изследваните са алтернативни транскрипти на гена ALK, идентифицируеми на нивото на транскрибираната РНК (29). Често срещано събитие в различни варианти на меланома е също биалелна загуба на хистон деубиквитиназа BAP1 като ново събитие при хора с копие на единично копие на зародишна линия (30). Няколко субхромозомни аберации, промени в броя на копиращите се повтарящи се елементи като причина за микросателитна нестабилност са описани в метастатични меланоми (31,32).
Епигенетичните промени са проучени и могат да имат потенциално клинично значение. Идентифицирани са няколко гена-кандидати, които са засегнати от аберантно метилиране на ДНК, съответно. модификация на хистони и където е доказано, че тези промени корелират с клетъчните характеристики на тумора и засягат клинико-патологичната картина на заболяването. RIL и ECAD, RASSF1A, NKX2-3, HAND1 и OLIG2 се изучават като гени с най-висока честота на хиперметилиране. Потвърждаването им в по-нататъшни проучвания може да донесе нови възможности в терапията. Епигенетичната терапия на злокачествен меланом е нова област, но обещаваща с голям потенциал и възможно въздействие върху пациентите (33).
Изследването на трансформацията на невусни клетки наскоро се фокусира главно върху въпроса за регулирането на активирането и инхибирането на противотуморния имунен отговор. Антитуморната имунотерапия се основава на действието на собствената имунна система на пациента. Той използва физиологични принципи, естествената способност на тялото да унищожава увредените клетки, включително трансформирани в тумор клетки. Текущото лечение се фокусира основно върху инхибирането на контролните точки на имунния отговор. Тяхната физиологична роля е да предотвратяват хиперактивацията на имунната система и по този начин появата на имунопатологични състояния. Злокачествените меланомни клетки са в състояние да ги използват и по този начин да избегнат антитуморния имунен отговор. Инхибиторите се превърнаха в голяма революция в лечението на метастатичен злокачествен меланом. През 2011 г. молекулата ипилимумаб, антитяло срещу CTLA-4 рецептор, беше одобрена за лечение на злокачествен меланом и стана част от рутинната клинична практика (34). Блокерите на PD-1 рецепторите ниволумаб и пембролизумаб също се оказаха много обещаващи в проучвания (35). И антитуморната ваксинация, и приемният трансфер на имунокомпетентни клетки могат да бъдат обещаващи (36).
Заключение
Хирургичното отстраняване на злокачествен меланом е в основата на терапията на всички етапи, последвано в I и II случаи. етап лимфаденектомия, в III., в IV. етап и в случаи на рецидивиращ меланом чрез имуно- и химиотерапия. Това е въвеждането на целенасочена терапия, инхибитори на имунната регулация като анти-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab), анти-CTLA-4 (ipi-limumab) и целенасочена терапия с инхибитори на BRAF протеин (вемурафениб и дабрафениб) или MEK инхибитори (траметиниб, кочан) представляват основна повратна точка в лечението на невъзстановими и метастатични злокачествени меланоми и са тествани в клинични проучвания.
Проблемът обаче е значителната хетерогенност на меланомните клетки, позволяваща на тумора да промени туморната микросреда и да избяга от терапевтичните стратегии. Използваното целево лечение често се свързва с много необичайни странични ефекти, намалявайки полезността му на практика (37).
Досега терапията за злокачествен меланом на по-късен етап беше неефективна. Въвеждането на нови знания в практиката заедно с изследването на поведението на туморните клетки и търсенето на други алтернативни терапевтични цели и техните комбинации увеличават надеждата за лечение на заболяване, което се изучава интензивно и актуални проблеми в по-напреднал стадий.
PБлагодаря тиви не
Тази статия е създадена благодарение на подкрепата в рамките на ОП „Научноизследователска и развойна дейност“ за проект „Завършване на мултидисциплинарния център за биомедицински изследвания - BIOMEDIRES“, ITMS 26210120041, съфинансиран от Европейския фонд за регионално развитие.