метформин

  • елементи
  • абстрактно
  • Заден план:
  • методи:
  • резултатите:
  • заключение:
  • Въведение
  • Материали и методи
  • Дизайн на проучването и участници
  • Рандомизация и слепота
  • Размер на пробата
  • интервенции
  • лечение
  • Физическа тренировка
  • изходи
  • Първични изходни мерки
  • Вторични изходни мерки
  • Други мерки относно резултата
  • Статистически анализ
  • резултатът
  • участници
  • Основни характеристики
  • Съответствие с лекарствата
  • Ефект върху ИТМ и HOMA-IR
  • Сигурност и поносимост на вторичните крайни точки
  • сигурност
  • поносимост
  • Ефект на метформин върху HbA1c и телесния състав
  • Ефект на метформин върху качеството на живот и физическата форма
  • дискусия
  • заключение
  • Допълнителна информация
  • Word документи
  • Допълнителна таблица 1
  • Допълнителна таблица 2

елементи

абстрактно

Заден план:

Тъй като юношите със затлъстяване и инсулинова резистентност може да не са устойчиви само на терапия с интервенция за начина на живот, често се използват допълнителни формулировки с метформин. Това проучване изследва дългосрочната ефикасност и безопасност на метформин спрямо плацебо при затлъстели и инсулинорезистентни юноши.

методи:

В рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване 62 юноши със затлъстяване на възраст 10-16 години с инсулинова резистентност са получавали 2000 mg метформин или плацебо дневно и два пъти седмично физическо възпитание в продължение на 18 месеца. Основните крайни точки са промяната в индекса на телесна маса (ИТМ) и инсулиновата резистентност, измерена с помощта на хомеостазен модел за оценка на инсулиновата резистентност (HOMA-IR). Вторичните крайни точки бяха безопасността и поносимостта на метформин. Други крайни точки са процентът на телесните мазнини и HbA1c.

резултатите:

Четиридесет и двама участници са завършили 18-месечно проучване (66% от момичетата, средна възраст от 13 до 12 години), ИТМ 30, 0 (28, 3 до 35, 0) kg m-2 и HOMA-IR 4, 08 ( 2, 40 до 5, 88)). Медианата на AMI е била +0,2 (-2,9 до 1,3) kg m-2 (метформин) спрямо +1,2 (-0,3 до 2,4) kg m-2 (плацебо) (P = 0, 015). Не се наблюдава значителна разлика за HOMA-IR. Няма съобщения за сериозни нежелани реакции. Средната промяна в процентното съдържание на мазнини е била -3,1 (-4,8 до 0,3) в сравнение с 80,8 (-3,2 до 1,6)% (P = 0,150), в мазнините -0, 2 (-5, 2 до 2, 1) спрямо + 2,0 (1, 2–6, 4) кг (P = 0, 007) в обезмаслена маса +2, 0 (-1, 1 до 4, 0) срещу +4,5 (1, 3 до 11, 6) кг (P = 0, 047) и AHbA1c +1, 0 (-1, 0 до 2, 3) спрямо +3, 0 (0, 0 до 5, 0) mmol mol -1 (P = 0, 020) (метформин срещу плацебо).

заключение:

Дългосрочното лечение с метформин при затлъстели и инсулинорезистентни юноши води до стабилизиране на ИТМ и подобрен телесен състав в сравнение с плацебо. Следователно, метформин може да бъде полезен като допълнителна терапия в комбинация с начина на живот при затлъстели и инсулинорезистентни юноши.

Детското затлъстяване е важен здравословен проблем за децата и се увеличава в почти всички европейски страни, САЩ и Канада. 1 Въпреки че наскоро беше съобщено, че разпространението на наднорменото тегло и затлъстяването може да се стабилизира, процентите все още са високи, т.е. съответно 37,8% и 37,8%. 36, 6% за момчета и момичета на възраст от 11 до 15 години. 2

Затлъстяването увеличава риска от инсулинова резистентност (IR). Децата с IR затлъстяване имат по-висок риск от развитие на захарен диабет тип 2, метаболитен синдром 3, 4 и сърдечно-съдови заболявания. 5, 6 Известно е, че намаляването на индекса на телесна маса (ИТМ) намалява риска от тези заболявания. 7, 8, 9 Въпреки това, IR може да бъде ограничаващ фактор за загуба на тегло при затлъстели деца и юноши. В проучване на Chiavaroli et al. беше оценена ефективността на едногодишна програма за отслабване при деца с и без IR. Деца без IR постигнаха намаление на BMI-sd резултат (BMI-SDS) след програмата за намеса за отслабване, докато децата с IR не. Ето защо при деца със затлъстяване и IR често се обмислят други (фармакотерапевтични) терапии за отслабване.

Метформин е антидиабетно лекарство, което намалява периферната инсулинова резистентност, увеличава периферното усвояване на глюкоза и намалява чернодробната глюконеогенеза. Въпреки че метформин е одобрен за лечение на захарен диабет тип 2 от 10-годишна възраст, броят на предписанията за необозначени индикации като затлъстяване, синдром на поликистозните яйчници и захарен диабет тип 1 все още се увеличава, като процентите са между 8 и 20 %. 12, 13, 14

Съществуват обаче ограничени доказателства за ефикасността на метформин при лечението на затлъстяване и IR при деца. Систематичен преглед и мета-анализ на пет рандомизирани 6-месечни проучвания (n = 320) показва леко намаляване на ИТМ (-1,42 kg m -2 (95% доверителен интервал 0, 83-2, 02)) и измерва IR според към оценката на модела на хомеостазата за инсулинова резистентност (HOMA-IR; -2, 01 (95% доверителен интервал 0, 75-3, 26)). 15 Дългосрочните данни за ефикасността на метформин са ограничени до едно проучване, което изследва ефикасността на метформин в продължение на 48 седмици и показва малко намаляване на ИТМ. 16 Не са установени други проучвания с продължителност на лечението по-голяма от 6 месеца.

Следователно целта на това рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при юноши с IR затлъстяване е да се проучи ефектът на метформин спрямо плацебо върху изменението на ИТМ и IR (измерено чрез HOMA-IR) след 18 месеца. Вторичните крайни точки включват безопасност и поносимост, както и промяна в процента на телесните мазнини, HbA1c, качеството на живот и физическата годност след 18 месеца.

Материали и методи

Ето кратко описание на методите, тъй като протоколът за изследване е публикуван другаде. 17

Дизайн на проучването и участници

В това 18-месечно многоцентрово рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване (ClinicalTrials.gov номер NCT01487993), участниците бяха приети в педиатричните амбулаторни клиники на участващите учебни центрове (болница „Св. Антоний“ в Нювегайн/Утрехт (юли 2011 г. - Март) 2014 г.) и J Hospital Bosch, Хертогенбош (ноември 2012 г. - март 2014 г., Холандия). Критериите за включване и изключване са показани на фигура 1. Всички клинични измервания са извършени в детски амбулаторни клиники или отделения за дневни грижи на тези болници; са извършени тестове за състоянието в амбулаторията по физиотерапия на болница Св. Антония и в Спортния медицински център на болница Йероен Бош. Протоколът за изследване е одобрен от Комитета по медицинска етика на Св. Антония, Nieuwegein/Utrecht, Холандия и писмено информирано съгласие са получени от родители и евентуално деца (на възраст 12). Устно съгласие е получено от по-малки деца. Всички процедури бяха в съответствие с Декларацията от Хелзинки и холандския Закон за медицинските изследвания, включващи човешки субекти (WMO).

Диаграма на доставките.

Изображение в пълен размер

Рандомизация и слепота

Допустимите номера за отговарящи на условията участници бяха присвоени на кода за рандомизация и номера на лекарството (например, изследване номер 1 съответства на номер на рандомизация 1 и номер на лекарството 1). Планът за случайност (в блокове от по 20 на изследователски център) е генериран от отделението по клинична аптека на болница „Свети Антоний“, като се използва статистика PASW 18.0 (SPSS Inc., Чикаго, IL, САЩ) По време на 18-месечния период на лечение, както субектите, така и учениците бяха ослепени. Рандомизационният код е предоставен от отдела за клинична аптека. За никой от участниците слепите не бяха счупени.

Размер на пробата

За AMI беше изчислено, че размерът на пробата от група 47 на група има 90% ефективност с ниво на значимост 5%, за да се открие разлика от 2,94% в ИТМ (AMI ± 1 kg m-2). За AHOMA-IR беше установено, че размерът на извадката на група от 60 участници на група открива разлика от 1,6 в HOMA-IR, със степен на значимост 5 и 90% ефективност. Предвид 20% непълно участие, извадката беше определена на 144 участници.

интервенции

лечение

Всички участници получиха или таблетки от 500 mg метформин с незабавно освобождаване (Centrapharm, Etten-Leur, Холандия) или същите таблетки плацебо (Apotheek Haagse Ziekenhuizen, Хага, Холандия) при нарастващ режим на дозиране с максимална доза от две таблетки два пъти . всеки ден през четвъртата учебна седмица. Пациентите бяха посъветвани да приемат лекарството по време или след закуска или вечеря. В случай на стомашно-чревни проблеми, дозата е намалена до последната добре поносима доза. След разрешаване на симптомите, дозата отново се увеличава до максимум две таблетки два пъти дневно, ако се понася. За да се оцени спазването на лекарството, преброяването на хапчетата се извършва върху върнати пакети с лекарства по време на всяко посещение в болница (на всеки 3 месеца).

Физическа тренировка

На всички участници беше предложено физическо възпитание от физиотерапевт два пъти седмично. По време на месечните телефонни разговори и три месечни посещения, участниците бяха поканени да присъстват на тези обучения.

изходи

Първични изходни мерки

Основната крайна точка е промяната в ИТМ след 18 месеца (ABMI). ИТМ се изчислява като тегло (kg)/((височина (m)) 2) и се оценява на всеки 3 месеца. Съответният ИТМ, коригиран спрямо възрастта и пола, BMI-SDS, беше изчислен с помощта на "TNO Groeicalculator voor professional" (//groeiweb.pgdata.nl/calculator.asp). Като втори първичен резултат 18HOMA-IR на 18 месеца (HOMA-IR = плазмена глюкоза на гладно (mmol 1 -1) × плазмен инсулин на гладно (mU l -1)/18 Плазмената глюкоза на гладно и плазмен инсулин на гладно са измерени и HOMA-IR се изчислява на всеки 3 месеца.

Вторични изходни мерки

Вторичните крайни точки бяха безопасността и поносимостта на метформин. Тестовете за бъбречна и чернодробна функция бяха измервани на изходно ниво и на всеки 3 месеца по време на лечението, за да се измерват резултатите от безопасността. Измервани са нива на витамин В12 и -1 нива са определени като ненормални. Поносимостта се оценява според броя на наблюдаваните нежелани събития и постигнатото максимално ниво на дозата. Регистрирани са причини за предсрочно прекратяване на участие.

Други мерки относно резултата

Други крайни точки са промени в процента на телесните мазнини, измерени чрез анализ на биоимпеданс, използващ аналитично измерване на биоимпеданс между краката и HbA1c след 18 месеца. Освен това промяната в качеството на живот беше анализирана с помощта на валидиран холандски превод на въпросника за въздействието на теглото върху качеството на живот (IWQOL-деца), 19, 20 и промяната във физическата годност, оценена по време на валидирани тестове за правоспособност след 18 месеца . Участниците бяха помолени да попълнят диетичен дневник на изходно ниво, 9 месеца и 18 месеца, за да изчислят приема на калории.

Статистически анализ

Всички участници, които са започнали лечение (т.е. са използвали поне една таблетка метформин или плацебо) и са анализирани на 18 месеца, са анализирани. Тъй като повечето параметри обикновено не са разпределени, данните се отчитат като медиани с интерквартилни диапазони. U-тестът на Mann-Whitney се използва за оценка на ефекта на метформин спрямо плацебо след 18-месечно лечение върху непрекъснати скали. Χ 2-тестът е използван за сравняване на честотите на категорични, дихотомни данни. Всички анализи бяха извършени с помощта на SPSS за Windows версия 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA).

резултатът

участници

Общо 127 участници бяха оценени за допустимост (Фигура 1). Общо 62 участници бяха назначени на метформин (n = 32) или плацебо (n = 30), 42 от които могат да бъдат включени в крайния анализ (Фигура 1). Един пациент от групата на плацебо е изключен от анализа, тъй като този пациент е отдалечен и има промяна в BMI-SDS от -4,47. Сред участниците, загубили проследяване, и участниците, завършили 18-месечния период на лечение (допълнителни таблици 1 и 2), няма разлика в изходната възраст, пол, ИТМ, HbA1c и HOMA-IR.

Основни характеристики

Основните характеристики на анализираните участници са дадени в Таблица 1. Като цяло бяха включени повече момичета, отколкото момчета. И в двете групи повечето участници са имали ранен пубертет и фамилната анамнеза е положителна за затлъстяване и често се съобщава за диабет. Средният ИТМ на изходно ниво е бил 29,8 (28, 1–34, 5) kg m –2 за метформин и 30,5 (28, 7–38, 6) kg m –2 за плацебо групи, съответно, съответстващи на възрастта и пола BMI-SDS 3, 10 (2, 72) -3, 52) и 3, 38 (3, 10–4, 20) (Таблица 1).

Маса в пълен размер

Съответствие с лекарствата

Двама участници не са върнали никакви лекарства по време на проучването. В групата на метформин 74% (17/22 участници) са върнали кутиите с лекарства поне четири пъти в сравнение с 69% в групата на плацебо (13/18 участници). Върнатите полета съдържаха средно 28% и 24% от съдържанието му в метформин и плацебо групи. В случай на пълно съответствие, останалото съдържание трябва да бъде 7%, тъй като всички кутии за лекарства са имали излишък.

Ефект върху ИТМ и HOMA-IR

Таблица 2 представя 18-месечните резултати от лечението с метформин в сравнение с плацебо; се показват абсолютни стойности за ИТМ и други параметри, както и промени в рамките на 0-18 месеца. След 18 месеца медианата на ABMI е била +0,2 (-2,9 до 1,3) kg m-2 в групата на метформин спрямо +1,2 (-0,3-2,4) kg m-2 в групата на метформин. Плацебо (P = 0,015). Фигура 2 показва, че тази разлика между двете групи може да се обясни с намаляване на ABMI в групата на метформин през първите 6-9 месеца от лечението и последващо връщане към изходното ниво, което не се наблюдава при плацебо групата.

Маса в пълен размер

Ефект на метформин върху първичните ИТМ и HOMA-IR крайни точки след 18 месеца. а ) промяна в ИТМ и HOMA-IR между t = 0 и 18 месеца; ( б ) медиана на MIBMI и AHOMA-IR във времето; ° С ) медиана на ИТМ и HOMA-IR във времето.

Изображение в пълен размер

След 18 месеца не се наблюдава значителна разлика за AOMOM-IR между двете групи (Таблица 2). Фигура 2 показва, че в съответствие с тази липса на разлики между групите на 18 месеца, също така няма доказателства за разлика в профила на AHOMA-IR по време на проучването във времето.

Сигурност и поносимост на вторичните крайни точки

сигурност

Няма сериозни неблагоприятни ползи и при двете групи. Не се наблюдава бъбречно или чернодробно увреждане (Таблица 3). При трима участници в групата на метформин нивата на витамин В12 под прага от 140 pmol 1 -1 са измерени след 18 месеца (136, 117 и 108 pmol 1 -1).

Маса в пълен размер

поносимост

Двама от деветте участници загубиха поради проследяване в групата на метформин прекратиха лечението поради нежелани събития. Един пациент е имал тежко гадене въпреки намаляването на дозата. Друг пациент, страдащ от коремна болка и дискомфорт, не желае да опита намаляване на дозата и се оттегля от проучването. Четирима участници в групата на метформин не понасят максимална доза от 2000 mg дневно поради нежелани събития; тези участници са използвали 1000 (n = 3) или 1500 mg дневно (n = 1). В групата на плацебо нито един участник не се е представил поради нежелани събития.

По време на проучването са съобщени известни странични ефекти на метформин, гадене и диария и в двете групи, но участниците, приемащи метформин, страдат значително повече от гадене (73,9%, n = 17), отколкото участниците, получаващи плацебо (42, 1%, n = 8) ... Р = 0,0337). Диарията се наблюдава при 60,9% (n = 14) от употребяващите метформин и 47,4% (n = 9) от плацебо (P = 0,38; Таблица 3).

Ефект на метформин върху HbA1c и телесния състав

Таблица 2 и Фигура 3 показват, че HbA1c се увеличава и в двете групи, със значително по-голямо увеличение в плацебо групата (P = 0,02). След 18 месеца никой от участниците не е имал HbA1c над нормалния праг.

Ефект на метформин върху HbA1c и телесния състав след 18 месеца. Boxplots представляват стойности на A между t = 0 и 18 месеца. Графиките представляват средни стойности.

Изображение в пълен размер

Теглото на мазнините намалява в групата на метформин в сравнение с увеличението в групата на плацебо (P = 0,007) (Таблица 2; Фигура 3). По отношение на теглото без мазнини, се наблюдава увеличение с 2,0% (-1,1 до 4,0,0) в групата на метформин в сравнение с +4,5 (1, 3 до 11,6) кг в групата на плацебо (P = 0, 047) . Не е установена значителна промяна в процента телесни мазнини (Фигура 3).

Ефект на метформин върху качеството на живот и физическата форма

Таблица 2 показва резултатите от качеството на живот, измерени от IWQOL-деца. Няма разлика в качеството на живот във всички секции и общите резултати. Поради лошо участие във физически тестове след 18 месеца, тестовете за фитнес могат да бъдат анализирани само в малка подгрупа (метформин n = 15, плацебо n = 7; Таблица 2). В началото над 50% от участниците са взели теста за ходене с махало, така че средният резултат от теста за махало е бил подобен на максималния резултат и не са наблюдавани значителни разлики в тази малка подгрупа. Диетите в диетата не бяха завършени и не бяха върнати адекватно и поради това не беше възможно да се изчисли и анализира приема на калории.

дискусия

В това рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при юноши със затлъстяване и инсулинова резистентност установихме, че връзката с групата на метформин е свързана с първоначално намаляване на ИТМ през първите 6-9 месеца от лечението, след което ИТМ се връща до изходното ниво. ИТМ се е увеличил при плацебо потребителите. Промените в телесния състав и HbA1c в продължение на 18 месеца също са в полза на метформин. За разлика от това, в групата на плацебо се наблюдава постоянно нарастване на ИТМ в продължение на 18 месеца. Не се съобщава за сериозни нежелани реакции и повечето участници понасят метформин до 1000 mg два пъти дневно; само двама участници са прекратили лечението поради нежелани събития.