- абстрактно
- целта:
- методи:
- резултатите:
- заключение:
- Въведение
- Материали и методи
- Клинично проучване на мидазолам на китайски след перорално приложение
- Разработване на PBPK модел
- Виртуално население
- Мидазолам PBPK модел
- Симулация на фармакокинетика на мидазолам на китайски след перорално приложение
- резултатът
- демография
- Фармакокинетика на мидазолам в китайски след 20-80 години
- Симулация на плазмени концентрации на мидазолам във времето
- Прогноза за клирънс на мидазолам
- дискусия
- Фармакокинетика на мидазолам на китайски след перорално приложение
- Моделиране на мидазолам PBPK
- Изследване на ефектите върху фармакокинетиката на мидазолам с помощта на PBPK модел
- Принос на автора
абстрактно
Оценете симулационния етнически симулатор SimCYP, за да предскажете фармакокинетиката на мидазолам, типичен субстрат за CYP3A4/5, на китайски след перорално приложение.
методи:
Физиологично базиран фармакокинетичен модел (PBPK) на мидазолам е разработен с помощта на SimCYP симулатор, базиран на популация, който включва демографски, физиологични и ензимни данни за китайското население. Проведено е клинично проучване при 40 китайски субекта (половината от които са жени), които са получили еднократна перорална доза от 15 mg мидазолам. Субектите бяха разделени на 4 групи въз основа на възрастта (20-50, 51-65, 66-75 и над 76 години) и бяха определени фармакокинетичните профили на всяка възрастова и полова група и резултатите бяха използвани за проверка на модела PBPK.
резултатите:
След перорално приложение плазмените профили на мидазолам с течение на времето се симулират на виртуален китайски в добро съгласие с наблюдаваните профили, както и AUC и Cmax. В допълнение, при субекти на различна възраст (20-80 години) съотношенията на прогнозирания и наблюдавания клирънс са между 0, 86 и 1, 12.
заключение:
Моделът SimCYP PBPK точно прогнозира фармакокинетиката на мидазолам при китайски от юношеството до напредналата възраст. Това проучване може да даде нова представа за прогнозирането на медиирана от CYP3A4/5 фармакокинетика при китайското население в сравнение с Кавказ и други етнически групи, което може да подкрепи рационален дизайн на свързващи клинични проучвания.
От 2014 г. Китай е вторият по големина фармацевтичен пазар след американския 1. Много големи фармацевтични компании увеличиха присъствието си в Китай, което доведе до драстично увеличаване на броя на клиничните изпитвания през последното десетилетие 2, 3. Не е изненадващо, че стратегическият фокус на индустрията е по-бързата регистрация на продукти и навлизането на този нововъзникващ пазар; въпреки това, закъсненията възникват поради критична загриженост, че потенциалните етнически различия могат да доведат до значителна променливост във връзката доза-отговор, в крайна сметка засягаща безопасността и ефикасността .
Добре известно е, че CYP3A е важен метаболитен път, отговорен за метаболизма на приблизително 50% -60% от терапевтичните лекарства 28; следователно е необходимо да се оцени осъществимостта на моделите CYP3A PBPK за китайското население. Целта на това проучване е да се оцени китайският популационен модел на SimCYP за мидазолам (субстрат на CYP3A4/5), използвайки подход отгоре надолу, и да се изследва дали фармакокинетиката на лекарствата, които се метаболизират предимно от CYP3A4/5, са добре уловени.
Материали и методи
Клинично проучване на мидазолам на китайски след перорално приложение
Четиридесет китайски субекта бяха включени и разделени в 4 групи (20-50, 51-65, 66-75 и> 76 години). Всяка възрастова група включваше 10 субекта (половината мъже и половината жени). В деня на проучването на субектите е приложена една таблетка мидазолам (15 mg/таблетка, Nhwa Pharmaceutical Co., Xuzhou, Китай) с 250 ml вода след гладуване за една нощ. Стандартното хранене се прилага 4 и 10 часа след дозиране. Взети са серийни кръвни проби (5 ml във всяка точка от времето) в следните моменти от време: 0 (предварително дозиране), 0, 25, 0, 5, 1, 1, 5, 2, 3, 4, 6, 8 и 12 часа след дозиране Използва се валидиран HPLC-MS/MS метод за определяне на плазмените концентрации на мидазолам. Анализът е линеен между 0,5 и 250 ng/ml, а долната граница на количествено определяне (LLOQ) е 0,5 ng/ml. Три контрола на качеството (1, 5, 100 и 200 ng/ml) също бяха анализирани, за да се гарантира качеството на биологичния тест.
Мидазолам PBPK модел
За моделиране е използван композитен набор от SimCYP за мидазолам и входните параметри са обобщени в Таблица 1. За абсорбция е използван 32-сегментният модел за усъвършенстван метаболизъм на разтворител (ADAM) на SimCYP. Тъй като използваните в това проучване таблетки мидазолам са формулирани за незабавно освобождаване (IR), профилите на разтваряне на IR таблетките са получени чрез тест за разтваряне in vitro и са включени в ADAM модела. Поради високата липофилност на мидазолам е използван пълен PBPK модел за подобряване на възстановяването на профилите на плазмената концентрация с течение на времето. Обемът на разпределение се прогнозира, използвайки метода на Rodgers et al. 33 и стандартната SimCYP мидазолам ензимна кинетика са използвани за моделиране на елиминиране. Поради липсата на данни за изобилието на черния дроб и червата CYP3A4/A5 в китайската популация, бяха направени следните предположения, както е описано в Barter et al. 11: (1) чернодробното изобилие на CYP3A5 в китайски и японски се счита за идентично; (2) Изобилието на китайски черва CYP3A4/5 се коригира от броя на кавказците въз основа на връзката между изобилието на CYP3 в черния дроб на кавказците и китайците 31 .
Маса в пълен размер
Симулация на фармакокинетика на мидазолам на китайски след перорално приложение
Извършени бяха симулации за субекти в 4 възрастови групи (20-50, 51-65, 66-75 и> 76 години), като се използва общият профил на китайското население на SimCYP. Всяка симулация беше извършена за 10 експеримента със 100 индивида (общо n = 1000, с женско съотношение 0,5). Дизайнът на изследването е идентичен с действителното клинично проучване: единична доза от 15 mg мидазолам е приложена на гладен субект с 250 ml вода в 8:00 сутринта и проучването е продължило 12 часа.
резултатът
демография
Четиридесет китайски субекта, завършили клиничното проучване и демографските данни са показани в Таблица 2. Разпределението на средните демографски данни (възраст, ръст, тегло и индекс на телесна маса) на тези субекти е сравним със симулираното от SimCYP виртуално китайско население.
Маса в пълен размер
Фармакокинетика на мидазолам в китайски след 20-80 години
За да се получат надеждни PK данни за оценка на модела, е проектирано и проведено клинично проучване при четиридесет китайски субекта (на възраст 23-80 години), лекувани с 15 mg мидазолам. Средните фармакокинетични параметри и средните профили на концентрация на орален мидазолам са показани в Таблица 3 и Фигура 1. Мидазолам се абсорбира бързо, със средно t max от 0,7 часа и елиминиране на t 1/2 от 3-5 часа след перорално приложение. клирънсът (CL/F) е 65–75 l/h, а средният обем на разпределение (V/F) е 350–420 L. Статистическият анализ показва, че няма значителни разлики в системната плазмена експозиция (AUC и Cmax). ), CL/F и V/F за мидазолам между 4-те възрастови групи (P> 0,05). Освен това няма значителни разлики между жените и мъжете (P> 0,05) по отношение на тези параметри. Тези резултати предполагат, че фармакокинетиката на мидазолам след перорално приложение не е била повлияна от възрастта или пола на пациента.
Маса в пълен размер
Средни плазмени концентрации на мидазолам след перорално приложение при китайски субекти (n = 40).
Изображение в пълен размер
- Изтеглете слайд на PowerPoint
Симулация на плазмени концентрации на мидазолам във времето
Симулираните и наблюдавани плазмени времеви и профили на концентрация на мидазолам време в китайски след перорално приложение са показани на Фигура 2, а Таблица 4 обобщава наблюдаваните и прогнозирани параметри на ПК. Тези данни предполагат, че използването на модела SimCYP ADAM и пълния модел PBPK е довело до адекватни профили на плазмена концентрация-време във виртуален китайски. За субекти на възраст 20-50 години се очаква Cmax и AUCo -t от съответно 63,4 ng/ml и 184,1 h · ng/ml. Тези стойности бяха в добро съгласие с наблюдаваните данни от 68,7 ng/ml и 192,7 h · ng/ml. Прогнозите за Cmax и AUC също са сравними с тези, наблюдавани за пациенти на средна и възрастна възраст (51-65 години и 66-80 години) (Таблица 4).
Симулирани средни плазмени концентрации - време (линия) и наблюдавани плазмени концентрации - време (тяло) профили на мидазолам при китайски след перорално приложение. (A) 20-50 години; (Б) 51-65 години; (C) 66-75 години; (D)> 76 години. Синята линия представлява 90-ия процентил на виртуалното население.
Изображение в пълен размер
- Изтеглете слайд на PowerPoint
Маса в пълен размер
Прогноза за клирънс на мидазолам
След симулация на 1000 виртуални китайци за всяка възрастова група (20-50, 51-65, 66-75 и> 76 години), пероралният клирънс от 81, 5, 66, 5, 60, 7 и 53, 8 l/h е прогнозирани, съответно наблюдавани стойности. са 73, 0, 59, 8, 66, 5 и 62,4 l/h. Съотношенията на прогнозираните към наблюдаваните завещания са между 0, 8 и 1, 25 (Таблица 4). Тези симулации демонстрираха, че настоящият модел на мидазолам PBPK може много добре да получи клирънс на мидазолам на китайски.
Освен това се опитахме да използваме модела PBPK, за да изследваме ефектите на възрастта и пола върху фармакокинетиката на мидазолам в китайския език. След симулация при виртуални китайски субекти (n = 1000, с дял на жените 0, 5), наблюдавахме регресия на AUC, Cmax и CL спрямо възрастта (Фигура 3). Тези данни предполагат, че прогнозните стойности на AUC, Cmax и CL при китайски виртуални субекти не са тясно свързани с възрастта, в съответствие с нашите наблюдения от клиничното проучване. В допълнение, еднопосочен ANOVA показа, че няма значителни разлики между женски и мъжки виртуални субекти по отношение на прогнозираните AUC, Cmax и CL (P> 0,05).
Връзка на прогнозираната орална CL, AUC и C max с възрастта (n = 1000).
Изображение в пълен размер
- Изтеглете слайд на PowerPoint
дискусия
CYP3A е един от най-важните метаболитни пътища и е отговорен за метаболизма на около 50% -60% от лекарствата на пазара 28. Barter et al. Наскоро те публикуваха етнически специфичен модел на PBPK, за да предскажат медиирана от CYP3A фармакокинетика в китайското и кавказкото население 11. За съжаление, предсказаният перорален клирънс на мидазолам на китайски език е бил два пъти по-висок в сравнение с предишни публикации и се смята, че липсата на качество на клиничните данни и значителната вариабилност в резултатите от изследването могат потенциално да предскажат.
В това проучване разработихме модел на мидазолам PBPK за CYP3A4/5, използвайки базата данни на китайската популация SimCYP и утвърдихме нашия модел, използвайки изследване отгоре надолу в клинично проучване на четиридесет китайски субекта (23–80 години).
По-нататък моделът PBPK се използва за изследване на ефектите на възрастта и пола върху фармакокинетиката на мидазолам при китайски след перорално приложение.
Фармакокинетика на мидазолам на китайски след перорално приложение
Фармакокинетиката на перорално прилагания мидазолам е проучена при 40 пациенти на възраст от Китай (23-80 години). Това е първото проучване, характеризиращо ПК свойствата на мидазолам в китайски език през средна и напреднала възраст (> 50 години). В това проучване демонстрирахме, че мидазолам се абсорбира бързо с общо време на максимална концентрация от 0,7 часа след перорално приложение, в съответствие с високо липофилните свойства на мидазолам, което води до бърза абсорбция. Статистическият анализ показа, че няма значителни разлики в системната плазмена експозиция (AUC и C max), CL/F или V/F между 4-те възрастови групи (20-50, 51-65, 66-75 и> 76 години). > 0, 05). Същите резултати бяха получени по отношение на пола (P> 0,05). Тези данни предполагат, че фармакокинетиката на мидазолам в китайски след перорално приложение не се влияе от възрастта или пола и това заключение е в съответствие с проучвания при кавказки 34, 35, 36, 37 .
Като орален хипнотик, мидазолам е на пазара от много години в Китай; има обаче малко фармакокинетични проучвания 25, 26, 27 и има значителна вариабилност между проучванията (Таблица 5). Изненадващо, двойни пикове в зависимите от времето профили на плазмена концентрация на мидазолам се наблюдават при някои китайски субекти, на които са давани домашни таблетки мидазолам (NHwa Pharm Co China) 26; това обаче не се наблюдава при други проучвания, при които лекарството е формулирано като разтвор или като таблетка от други доставчици 25, 27. Тези проучвания предполагат, че ефектите от формулировката трябва да бъдат включени в PBPK моделирането за перорален мидазолам.
Маса в пълен размер
Моделиране на мидазолам PBPK
Изследване на ефектите върху фармакокинетиката на мидазолам с помощта на PBPK модел
Предишни проучвания в Кавказ показват, че фармакокинетиката на мидазолам не е била засегната на 34, 35, 36, 37 години; тази тема обаче никога не е изследвана на китайски. В това проучване е използван валидиран PBPK модел за изследване на физиологичните ефекти на възрастта върху фармакокинетиката на мидазолам в китайски.
Мидазолам е лекарство с леко съотношение на екстракция и неговият клирънс зависи от притока на кръв в черния дроб и вътрешния клирънс 40, 41. Въз основа на симулацията, чернодробният кръвен поток (изчислен като 19% от сърдечния обем 11) изглежда е свързан с възрастта (Фигура 4А). За разлика от това, не се очаква вътрешният клирънс на мидазолам CYP3A да се различава между възрастни и млади пациенти, тъй като активността на CYP3A не се променя с възрастта 42, 43 и симулацията на модела PBPK подкрепя тази хипотеза (Фигура 4В). Ако приемем, че както Fa, така и Fg (фракцията от лекарството, влизаща в ентероцитите и избягваща метаболизма на първостепенната чревна стена) не са засегнати от възрастта, очаква се само бионаличността на мидазолам да бъде повлияна само от свързването с протеини. Тъй като мидазолам се свързва леко с протеин 35, не очаквахме никаква разлика в експозицията на мидазолам между млади и възрастни пациенти. Тези хипотези бяха подкрепени от нашите симулации, използващи виртуални китайски обекти; следователно, настоящият PBPK модел може да идентифицира ефектите на възрастта върху фармакокинетиката на мидазолам от физиологична гледна точка.
Връзка между симулиран чернодробен кръвен поток и изобилие на CYP3A4 (n = 1000).
Изображение в пълен размер
- Изтеглете слайд на PowerPoint
Накратко, китайският популационен модел на SimCYP за мидазолам е проверен чрез сравняване на неговите прогнози с нашите наблюдения. Въпреки че има ограничения и предположения по отношение на количеството CYP3A4/5 на черния дроб и червата на китайски, предполага се, че китайският модел на SimCYP симулатор на популация може разумно да предвиди медиирана от CYP3A4/5 фармакокинетика на китайски. В резултат този капацитет може да доведе до ранно откриване на етническа чувствителност на китайското население, както и необходимостта и проектирането на реални проучвания за лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP3A4/5. за допълнителни физиологични и генетични данни. В допълнение, използването на този модел за други лекарства може допълнително да демонстрира своите силни и слаби страни.
Принос на автора
Изследването е проектирано от Pei HU, Ji JIANG и Jun SHI; Изследването е проведено от Xia CHEN и Hong-yun WANG; Hong-yun WANG анализира данните и написа статия; Jun SHI ревизира документа.