елементи

При затлъстели хора с рак на панкреаса много взаимодействия между мастните клетки и възпалителната микросреда, заобикаляща тумора, водят до прогноза под средното ниво и резултат от химиотерапията.

Нарастващата честота на затлъстяване ще има още по-голямо въздействие върху здравната система, отколкото се смяташе първоначално, тъй като затлъстяването изглежда основен рисков фактор за развитието на рак 1. Затлъстелите лица имат значително повишен риск от вид рак на панкреаса, известен като дуктален аденокарцином на панкреаса, който е четвъртата най-честа причина за смърт, свързана с рак 1. Възпалителната микросреда е отличителен белег на рака, но малко се знае за това как промените в околната съединителна тъкан (строма) допринасят за започване на тумора и прогресия на затлъстяването. Писане в Cancer Discovery, Incio et al. 2 представят своето изследване на това как мастните клетки в микросредата около раковите клетки допринасят за инициирането и прогресирането на тумора както при мишките, така и при хората.

Образуването на тумор в панкреаса включва изразено структурно изкривяване на тъканите, което се дължи на нарушаване на ацинарните клетки, съдържащи храносмилателния ензим, тъканна инфилтрация от имунни клетки, силен фибротичен отговор (известен също като фиброза, излишна съединителна тъкан или колагенов протеин около тумора) и по-висок от обичайния материал на извънклетъчния матрикс. Раковите заболявания при затлъстели индивиди обикновено се свързват с повишено съдържание на мастни клетки (адипоцити) в сравнение с тумори при пациенти със затлъстяване; функцията на тези мастни клетки при рак на панкреаса обаче не е ясна.

Incio и колеги показват, че при мишките адипоцитите, заедно с имунните клетки и звездните клетки на панкреаса, сигнализират чрез IL-1β протеин и AT1 ангиотензиновия рецептор контрола на миграцията на имунните клетки, наречени неутрофили, в туморната микросреда. Той увеличава възпалителния и фиброзен отговор в микросредата на рака на панкреаса по начин, който води до лош отговор на химиотерапията и лоша прогноза.

При затлъстели мишки е установено, че туморната микросреда съдържа адипоцити, които се увеличават както по размер, така и по брой, отчасти поради тумори, нахлуващи в съседна бяла мастна тъкан. Изследователите наблюдават изобилен фибротичен отговор в туморни области, обогатени с адипоцити или близо до мастна тъкан. Тези резултати предполагат, че фиброзата е отличителен белег на мастната тъкан при индивиди със затлъстяване с рак на панкреаса и че натрупването на протеинов колаген на извънклетъчната матрица, който е част от фиброзния отговор, близо до адипоцитите е видна характеристика на затлъстяването. Incio и колеги също установяват, че инфилтрацията на адипоцити в микросредата на тумора корелира с по-лошата прогноза и резултатите от лечението при пациентите.

Авторите предполагат, че при хора с рак на панкреаса, натрупването на адипоцити, свързано със затлъстяването, увеличава фиброзата, насърчава прогресията на тумора и възпрепятства доставката и ефикасността на химиотерапевтиците. Когато провериха процента на перфузирани кръвоносни съдове в дадена област на миши тумор, те откриха, че той е значително намален при затлъстели животни. За да определят дали перфузията през кръвоносните съдове е отговорна за неефективното доставяне на химиотерапевтични средства, авторите измерват абсорбцията на химиотерапевтичното лекарство 5-флуороурацил при мишки. Затлъстяването значително намалява абсорбцията на лекарството в сравнение с приема на затлъстели контролни животни, като по този начин намалява ефикасността на химиотерапията (фиг. 1).

панкреаса

Туморите се измиват с кръвоносни съдове, които позволяват влизането на химиотерапевтични лекарства. Incio и сътр. 2 показват, че в контекста на затлъстяването достъпът до тумори на панкреаса е ограничен от лоша перфузия на туморни кръвоносни съдове, което води до намален отговор на туморните клетки към химиотерапевтични лекарства. При затлъстяването има увеличение на звездните клетки на панкреаса, имунните клетки като неутрофили и IL-1β сигнални молекули, както и по-големите мастни клетки (адипоцити). По-плътната клетъчна микросреда, наблюдавана при затлъстяване, причинява повишено механично напрежение в тъканта и може да ограничи перфузията на кръвоносните съдове. Този механичен стрес се дължи на сигнализиране на кръстосани препратки между адипоцитите, неутрофилите, звездните клетки на панкреаса и други компоненти на тъканната микросреда. Това кръстосано взаимодействие води до увеличаване на възпалителните клетки като неутрофили и излишък на фиброзна съединителна тъкан близо до тумора.

Изображение в пълен размер

Смята се, че хроничната фиброза играе критична роля за увеличаване на растежа на тумора и намаляване на доставката на лекарства. Въпреки това, в предишни проучвания инхибирането на хроничната фиброза чрез инхибиторни съединения 3 или генетични мутации 3, 4 доведе до повишена имуносупресия, ускорен растеж на тумора и намалена преживяемост, което показва, че туморното дърво може да ограничи растежа на тумора.

За разлика от тях, Incio et al. показват, че инхибирането на основния профибротичен AT1 сигнален път при мишки инхибира прогресията на тумора. Авторите предполагат, че миграцията към свързана с тумор неутрофилна тъкан и производството на IL-1β трябва да бъде основната движеща сила в регулирането на растежа на тумора в този контекст, въпреки че промените в съдовата перфузия поради намаленото кръвно налягане също играят второстепенна роля. Когато авторите изчерпват неутрофилите или блокират активността на IL-1β, използвайки терапия с антитела, имуносупресивната микросреда се променя и прогресията на рака на панкреаса намалява. Експерименталното насочване на AT1 сигнализиране при мишки може също да повлияе на други процеси след сигнализирането на AT1 - като преход на епителни клетки към мезенхимни клетки или диференциация на адипоцитите - и е възможно тези процеси да са отговорни за намаляване на честотата на затлъстяване. прогресия на тумора.

Въпреки че авторите свързват фиброзния отговор с размера на тумора, трудно е да се оцени дали фиброзният отговор или растежът на тумора са на първо място, тъй като намалената прогресия на тумора в крайна сметка ще доведе до намалена инфилтрация на имунни клетки в туморната микросреда и намалена фиброза. Във всеки случай резултатите от това проучване и 3, 4 други засилват необходимостта от по-нататъшна оценка на функционалната полза от фиброзата при започване и прогресиране на рак на панкреаса, особено при затлъстяване.

Клетъчните промени, предизвикани от механични сили, стават широко признати, че имат роля при различни заболявания 5. Хомеостазата в баланса между вътрешните и външните сили върху клетките (състояние на физически стрес, известно като стрес хомеостаза) може да регулира апоптотичната клетъчна смърт, клетъчната пролиферация, адхезия и миграция, а дерегулацията й може да доведе до повишена податливост към рак. В допълнение, физическите стимули от натиска, упражняван от компонентите на твърдата тъкан на микросредата на тумора, могат да компресират кръвоносните съдове, причинявайки лоша перфузия на тумора. .

Incio и колеги са показали, че лечението с AT1 блокера лозартан може да намали механичния стрес върху клетките и да намали растежа на тумора при мишки с рак на панкреаса. Необходими са допълнителни изследвания, за да се изследва вида на транскрипционния превключвател, който индуцира хомеостаза на напрежението в гъстата клетъчна среда на туморната микросреда при затлъстяване. Инхибирането на механичните сили, действащи върху клетките при рак на панкреаса, може да осигури допълнителни насоки за бъдещо клинично лечение. Нормализирането на туморния извънклетъчен матрикс чрез намаляване на сковаността на матрикса може да бъде по-ефективно и по-безопасно, отколкото опит за директно отстраняване на стромалните компоненти.

Друг ключов въпрос е връзката между мастните клетки и регулирането на стволовите клетки. Възрастните бели адипоцити - запасите от мазнини, които контролират енергийния метаболизъм - реагират на хранителни и хормонални стимули чрез секрецията на сигнални протеини. Изследванията сочат към бяла мастна мазнина, която има функции в регенерацията на тъканите и регулирането на стволовите клетки, с адипоцити в центъра на няколко аспекта на прогресията на рака 7. Мезенхимните стволови клетки и стромалните стволови клетки допринасят значително за образуването на адипоцити. Механичният стрес също е стимул за разширяване на някои популации от стволови клетки 8 .

Би било интересно да се определи произходът на адипоцитите в панкреаса, тяхната съдба и фенотип (дали клетките образуват бяла или кафява мазнина, както и вида на компонента, който секретират). Други потенциални изследователски теми включват изучаване на ползите от сигнали, получени от адипоцити, които придобиват и евентуално поляризират диференциацията на имунните клетки; функция за инвазия на адипоцити по време на образуването на тумор; и ролята на неуспеха на енергийния метаболизъм при затлъстяването.

Работата на Incio et al.Осигурява надеждно клетъчно и молекулярно обяснение за засиленото взаимодействие на адипоцитите с клетките на провъзпалителната и про-фиброзна туморна микросреда, което ускорява прогресирането на заболяването и усложнява терапията. Възможно ли е системно насочване на тумор-асоциирани неутрофили, звездни клетки на панкреаса или адипоцити, без да причинява съпътстващо увреждане на функциите на гостоприемника? Такива щети могат да бъдат голямо предизвикателство за успешния директен превод на настоящите открития в клиниката. Само времето ще покаже дали насочването към IL-1β или неутрофилите може да предостави възможности за успешна терапевтична намеса. Най-добрият превантивен подход е, разбира се, да се храните здравословно и да спортувате.

Бележки

Вижте всички новини и изгледи

Свързани връзки

Свързани връзки в Nature Research

  • Стволови клетки: хранителните мазнини насърчават чревната дисрегулация

Коментари

Изпращайки коментар, вие се съгласявате да спазвате нашите Общи условия и насоки на общността. Ако смятате, че това е обидно действие, което не отговаря на нашите условия или насоки, моля, сигнализирайте за неподходящо.