Микросредата или нишата, в която се намират стволовите клетки, контролира тяхното обновяване и узряване. Нишата, която регулира хематопоетичните стволови клетки при възрастни животни, е избягала от изследователите - досега.
Решенията за клетъчната съдба в развиващия се ембрион се ръководят от сложно взаимодействие между клетъчно-автономни сигнали и стимули от околната тъкан-микросреда. Подобни процеси контролират раждането и узряването на стволови клетки, които допълват зрелите клетъчни популации при възрастни 1, 2. Но къде се намират микросредите на стволови клетки в тъканите на възрастни? И какви други типове клетки допринасят за тези „ниши“? При бозайниците са идентифицирани чревни ниши и някои кожни стволови клетки, а в няколко случая молекулните сигнали, получени от тях, са идентифицирани 3, 4, 5, 6. Малко иронично е обаче, че нишите, които взаимодействат с най-добре характеризираните стволови клетки на бозайници, хематопоетични стволови клетки (HSC), които допълват поне десет линии на кръвни клетки, са били много по-трудни. В този въпрос Zhang et al. 7 и Calvi et al. 8 сега дава представа за естеството на HSC вдлъбнатините при възрастни животни. Тези автори демонстрират, че остеобластите - клетки, които се намират в костния мозък и отделят калцифициран костен матрикс - играят решаваща роля в регулацията на HSC.
Няколко проучвания предполагат, че примитивните HSC са разположени близо до вътрешната повърхност на костта и мигрират към кръвоносните съдове в центъра на кухината на костния мозък, когато узреят и се "диференцират" 9, 10. От 70-те години насам усилията за характеризиране на HSC нишата включват разработването на in vitro системи, които могат да имитират някои от свойствата на взаимодействията между стволови клетки и ниши in vivo 11. В действителност, отделни клонинги на "стромални" клетки могат да насърчават HSC самообновяване и диференциация в културата 12. Някои от тези клонове на стромални клетки са част от костообразуващата остеобластна линия, в съответствие с идеята, че остеобластите могат да бъдат част от HSC нишата in vivo13 .
Zhang et al. 7 и Calvi et al. 8 вече потвърдиха, че остеобластите имат функция за регулиране на стволовите клетки при животните. И двете групи използваха генетични стратегии за увеличаване на размера на популацията на остеобластите в специфични области на костите. След това те се съсредоточиха върху това как това повлия на популацията HSC. По същество те откриха, че увеличаването на броя на остеобластите причинява паралелно увеличаване на популацията на HSC.
Zhang et al. 7 се занимаваше с участието на сигнализирането на костен морфогенен протеин (BMP) в регулацията на HSC. Активността на BMP е от решаващо значение за развитието на кръвотворните тъкани в ембрионите. Авторите показват, че мутантните мишки, лишени от клетъчен BMP рецептор, причиняват костни аномалии - калцифицирана форма на "трабекуларен кост-подобен регион" в дългите кости. И броят на примитивните дългосрочни (LT) HSC при тези животни се е удвоил приблизително два пъти. Авторите достигат значителна дължина, за да демонстрират, че пулът на HSC е специфично увеличен без съпътстващо увеличаване на други примитивни популации на предшественици. Подобно специфично увеличение само в популацията LT-HSC съответства на много локални ефекти; с други думи, това предполага, че много специфична ниша е функционално подобрена.
За по-нататъшен преглед авторите използват по-сложна генетична стратегия, при която флуоресцентен зелен белтъчен маркер се активира в клетки, които са изчерпани от BMP рецептора. Флуоресцираха само остеобластите, които облицоваха повърхността на костната област. Използвайки комбинация от клетъчни маркери за маркиране на LT-HSC, Zhang et al. установи, че стволовите клетки са локализирани заедно с вретеновидни остеобласти, които покриват костната повърхност. Удвояването на тази популация на остеобласти отразява увеличаване на популацията LT-HSC при мутантни мишки. Тези остеобласти и HSC субпопулацията експресират N-кадхерин, молекула на клетъчната повърхност, която помага на клетките да се прилепват една към друга. Авторите твърдят, че N-кадхеринът и протеинът, който образува комплекс с него, β-катенинът, могат да формират важни компоненти на взаимодействието между стволовата клетка и нейната ниша. За да се демонстрира това, ще е необходимо да се докаже, че N-кадхеринът се експресира чрез функционални LT-HSC.
Calvi et al. 8 стигна до някои от същите изводи, но с различен подход. Тези автори също използват генетична стратегия за увеличаване на броя на остеобластите при мишки с генно инженерство - но в този случай остеобластите на тези мутантни мишки свръхпродуцират клетъчен рецептор, който увеличава техния растеж. Полученото увеличение на броя на съответните остеобласти в популацията на HSC. Отново авторите показват, че само популацията LT-HSC се е увеличила и че други, по-ангажирани, потомствени популации не са се променили. Авторите използват in vitro анализ, за да демонстрират, че сигналите за микросреда причиняват разширяване на популацията на HSC. Те откриха, че култивираните стромални клетки, събрани от генетично инженерни животни, са по-способни да промотират HSC, отколкото стромалните клетъчни клетки, събрани от нормални животни.
Други експерименти включват сигналния път „Notch“ в разширяването на популацията на HSC при трансгенни животни. Този път се използва широко в много организми за регулиране на клетъчните решения за съдбата. Остеобластите от трансгенни мишки произвеждат по-високи от нормалните нива на Jaggedl лиганда - рецептора Notch - докато HSCs показват съответно увеличение на нивата на активираната вътреклетъчна част на този рецептор. В допълнение, инхибитор на пътя на Notch премахва способността на трансгенните стромални клетки да промотират HSCs в културата. И накрая, когато авторите прилагат паратиреоиден хормон на нормални мишки, за да увеличат популацията от остеобластни клетки, популацията на HSC също се увеличава. Тази стратегия може да има бъдеща клинична стойност.
Как точно се определят тези две изследвания от HSC нишата? Той все още не е толкова ясно дефиниран като ниши за чревни чревни клетки или стволови клетки на кожата на бозайници или ембрионални "зародишни" клетки на Drosophila. В тези системи тъканната структура улеснява идентифицирането на стволовите клетки и тяхното непосредствено потомство. Ще бъде важно да се определи местоположението на краткотрайните HSC и потомството на HSC, както и да се идентифицират молекулярните сигнали, които излизат от нишата. Използвана е флуоресцентна система „репортер“ за откриване на приемането на сигнали „Wnt“ от HSC - подобни подходи могат да бъдат използвани за изследване на други сигнални пътища, като например пътя на Notch, в нишата на HSC 14 .
Zhang et al. 7 и Calvi et al. 8 ясно означават остеобласти като компоненти на HSC нишата (ФИГ. 1), но могат да бъдат включени и други видове клетки. Освен това трябва да се има предвид, че родови термини като „остеобласти“, „ендотелни клетки“ и „фибробласти“ (други видове клетки в костния мозък) не означават, че всички клетки в тези категории са идентични15. В бъдещи проучвания ще бъде важно да се определят точните молекулярни характеристики на остеобластите, които контактуват с HSC, като по този начин допринасят за поддържането и възстановяването на почти всички кръвни клетки.
Нишата, която регулира раждането и диференциацията на хематопоетичните стволови клетки, се състои от остеобласти (вид клетки от костен мозък), които облицоват вътрешната повърхност на костта. Zhang et al. 7 показва, че изчерпването на остеобластите на рецептора на костния морфогенен протеин (BMP) води до удвояване както на популацията на остеобластите, така и на популацията на стволовите клетки. Calvi et al. 8 установи паралелно разширяване на популацията от стволови клетки, когато те увеличиха броя на остеобластите, използвайки паратиреоиден хормон (PTH).
Изображение в пълен размер
Коментари
Изпращайки коментар, вие се съгласявате да спазвате нашите Общи условия и насоки на общността. Ако смятате, че това е обидно действие, което не отговаря на нашите условия или насоки, моля, сигнализирайте за неподходящо.